Étude comparative et développement de sondes photolabiles à base de la plateforme 7-nitroindoline
Comparative study and development of 7-nitroindoline-based photolabile probes
par Nawel BERQOUCH sous la direction de Hamid DHIMANE
Thèse de doctorat en Chimie organique
ED 563 Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le vendredi 23 novembre 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Cages moléculaires
  • Groupements protecteurs (chimie)
  • Irradiation
  • Photolyse
  • Photons
  • Synthèse (chimie)
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Mots clés
Synthèse, Groupes protecteurs photolabiles, Composés cagés, Irradiation, Mono-Photonique, Bi-Photonique
Resumé
Les groupes protecteurs photo-activables (GPPs) ont été initialement développés dans le cadre de la synthèse organique, mais ils y ont eu beaucoup moins de succès que les groupes protecteurs sensibles aux variations de pH ou conditions redox, notamment pour des questions d'équipement et d'échelle de travail. Les GPP ont rencontré plus de succès à l'interface de la chimie avec la biologie, où ils sont souvent utilisés pour bloquer une fonction chimique d'une entité moléculaire (ou supramoléculaire), afin de masquer (cager) son activité biologique, activité qui ne pourra être démasquée qu'après photolyse du lien covalent entre la fonction en question et le GPP. Un tel procédé photochimique permet de déclencher des processus biologiques avec une résolution, dans le temps et dans l'espace, assez fine. La résolution spatiale peut être encore nettement améliorée en réalisant des photolyses à deux photons dans le domaine du proche infrarouge (IR), rayonnements moins toxiques que les UV. Beaucoup de progrès ont été réalisés dans ce domaine des produits cagés, plus particulièrement pour des applications en biologie moléculaire, néanmoins, il reste encore des optimisations structurales à réaliser en vue de développer des sondes suffisamment hydrosolubles et inertes, et ayant une bonne section efficace de décageage en mode biphotonique. C'est dans ce cadre que s'inscrivait le projet de cette thèse, dont le travail a consisté à d'abord synthétiser certains GPP connus (à base de coumarine, ortho-nitrobenzyles, quinaldine et nitroindoline), afin de réaliser une étude comparative de leurs efficacités de décageage en mode mono- et bi-photonique. Nous nous sommes ensuite focalisés sur les modifications structurales de la plateforme de la famille des 7-nitroindolines, dans l'objectif d'améliorer l'efficacité de leur photolyse, notamment en mode biphotonique. Ces sondes sont connues pour leur stabilité hydrolytique (dans le noir), mais leur section de décageage à deux photons reste faible. Certaines des cages préparées par nos soins ont permis d'atteindre un rendement quantique de décageage à un photon assez élevé, notamment pour les cages 5-bromo-4-méthoxy-7-nitroindoline, la 5,7-dinitroindoline ainsi que pour la 5-bromo-7-nitroindolin-4-yl-acétate. Cependant leur efficacité à deux photons reste assez faible. Afin d'améliorer l'absorption à deux photons de ces cages, de nouveaux édifices ont été imaginés ; il s'agit des chromophores à base de la quinaldine et de la 7-nitroindoline, sur lesquelles des systèmes ont été greffés, en vue d'augmenter l'étendue de leur conjugaison et par là même l'absorbance de la plateforme. L'emploi de la triphénylamine comme motif d'extension de la conjugaison a permis d'observer une certaine amélioration des cinétiques de photosolvolyses, aussi bien à un photon, qu'à deux-photons, notamment avec la nitroindoline.