Modulation pharmacologique du raisonnement et de la prise de décision : apports pour la psychiatrie
Pharmacological challenge of cognition and decision-making : implications for psychiatry
par Salvador Alexandre sous la direction de Gaillard Raphaël
Thèse de doctorat en Neurosciences
École doctorale Cerveau, Cognition, Comportement

Soutenue le Tuesday 25 April 2017 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Comportement humain -- Effets des médicaments
  • Psychiatrie biologique
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Mots clés
Psychiatie, Psychopharmacologie, Neurosciences cognitives, Apprentissage par renforcement, Modèles animaux
Resumé
L'innovation thérapeutique est limitée en psychiatrie. De nombreux médicaments sélectionnés sur la base de résultats encourageants dans les essais chez l'animal se révèlent décevants lors des essais cliniques. La validité limitée des modèles animaux, et leur utilisation pour tenter de mimer des pathologies définies de façon catégorielle sur la base de regroupement de symptômes de surface sans lien clair avec les processus cérébraux, les mécanismes biologiques ou la génétique, participent à ces difficultés. Une branche des neurosciences cognitives, l'étude de l'apprentissage par renforcement, associée à l'utilisation d'interventions pharmacologiques ciblées chez le sujet malade ou le sujet sain, représente une opportunité de mieux caractériser les processus cérébraux sous-tendant certaines dimensions cardinales des pathologies psychiatriques. Nous illustrons l'utilisation de l'étude de l'apprentissage par renforcement avec intervention pharmacologique dans deux études expérimentales. La première cherche à caractériser l'effet de l'aripiprazole, un antipsychotique atypique, chez des patients atteints du syndrome Gilles de la Tourette, en utilisant une tâche d'apprentissage contrefactuel, évaluant la capacité à apprendre non seulement des conséquences de ses actions, mais également des conséquences hypothétiques d'actions alternatives possibles. La seconde étude, randomisée contrôlée et en double aveugle, étudie l'effet de deux classes différentes d'antidépresseurs, l'escitalopram et l'agomélatine, chez le sujet sain. L'effet de leur administration est évalué à court terme (3 jours) et à long terme (8 semaines) dans deux tâches probabilistes de sélection de stimulus, l'une simple, l'autre avec renversements occasionnels. L'utilisation de cette approche pourrait participer à la définition d'endophénotypes et, en collaboration avec la recherche préclinique, aider à la création de nouveaux modèles animaux pour en améliorer la valeur prédictive.