Role of thrombopoietin in DNA repair an genomic integrity in hematopoietic stem cells
Rôle de la thrombopoïétine dans la réparation de l'ADN et l'intégrité génomique des cellules souches hématopoïétique
par Barbieri Daniela sous la direction de Porteu Françoise
Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie
École doctorale Hématologie, Oncogenèse et Biothérapies

Soutenue le Thursday 12 January 2017 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • ADN -- Altération
  • Cellules souches hématopoïétiques
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Mots clés
Cellule souche hématopoïétique, Rétrotransposon, LINE-1, Dommage à l'ADN, Interféron, Réponse antivirale, Cytokine, Signalisation
Resumé
Le maintien de l'intégrité génomique est crucial pour la préservation du potentiel des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Les lésions de l'ADN dans les CSH sont associées à une capacité réduite à reconstituer l'hématopoïèse, à altérer le potentiel de différentiation et à accroître le risque de développer des tumeurs myéloïdes. Les éléments rétrotransposables (ER), se propageant dans le génome à travers un ARN intermédiaire, ont été associés à la perte d'auto-renouvellement, au vieillissement et aux dommages à l'ADN. Cependant, leur rôle dans les CSH n'avait pas été abordé. Dans cette étude, nous avons constaté que les CSH expriment des niveaux élevés d'ARNm de plusieurs ER comprenant des rétrovirus endogènes (ERV) et des L1 (LINE-1: Long Interspersed Nuclear Elements 1). Leur expression augmente avec l'irradiation. En utilisant des souris transgéniques L1-EGFP, on a montré que la rétrotransposition de L1 se produit dans les CSH in vivo. En outre, les inhibiteurs de la transcriptase inverse Efavirenz et ddC sauve à la fois les CSH des dommages persistants à l'ADN induit par l'irradiation et de la perte de prolifération in vitro. Ceci démontre que la rétrotransposition endogène joue un rôle important dans l'instabilité génomique de CSH induite par l'irradiation et dans leur perte de fonction. Nous avons précédemment montré que la thrombopoïétine (TPO), un facteur d'auto-renouvellement critique pour le CSH, limite les lésions de l'ADN induites par l'irradiation en améliorant la réparation de l'ADN. Nous avons découvert que le traitement par TPO empêche également l'expression et la mobilisation d'ER induite par l'irradiation. Nous avons aussi constaté que l'expression et la retrotransposition de L1 augmente dans les CSH provenant de souirs Mpl-/- et L1-EGFPxMpl-/-. Cela montre que la signalisation TPO in vivo est nécessaire pour restreindre l'expression et la retrotransposition d'ER dans les CSH au niveau basal et dans des conditions de stress. L'analyse transcriptomique a révélé que la TPO induit une réponse d'expression génique antivirale d'interféron (IFN) de type I dans les CSH. En utilisant des souris déficientes en STAT1/STAT2, nous démontrons que cette réponse est dépendante à la fois de STAT1 et de STAT2 et est requise pour l'inhibition de l'expression d'ER. En conclusion, cette étude montre que les ER représentent une importante source d'instabilité génomique dans les CSH. Les CSH sont capables de monter une réponse antivirale en réponse à la TPO comme un nouveau mécanisme pour limiter les dommages à l'ADN. Bien que la sécrétion constitutive d'IFN-I se produise chez des souris saines, les IFN sont produits abondamment principalement pendant les infections. Ainsi, la réponse d'expression de gène d'IFN induite par la TPO peut représenter un signal constitutif important et CSH-dédié; permettant à ces cellules de résister aux lésions de l'ADN induites par ER, tout en préservant leur capacité d'auto-renouvellement.