Traumatisme crânien, Neuroinflammation, Phénotypes microgliaux, Démyélinisation, Débris de myéline, Poly(ADP-Ribose)polymérase, Phagocytose

Le traumatisme crânien (TC), pour lequel il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement pharmacologique protecteur, est un problème majeur de santé publique. Le TC induit une neuro-inflammation et des lésions de la substance blanche (SB) qui sont responsables des désordres cognitifs et émotionnels observés chez les patients traumatisés crâniens. Il est maintenant reconnu que les lésions de la SB progressent dans le temps et que la neuro-inflammation pourrait jouer un rôle important dans cette évolution. De plus, l'activation microgliale semble jouer un rôle primordial dans la réponse neuro-inflammatoire post-TC. Selon son environnement, la microglie activée peut adopter schématiquement soit un phénotype pro-inflammatoire, aussi appelé M1, soit un phénotype anti-inflammatoire/immunorégulateur, appelé M2. Les données de la littérature et du laboratoire montrent (1) que le TC entraîne l'apparition l'une population mixte M1 et M2, et (2) que cette activation microgliale précède le processus de démyélinisation à l'origine de débris de myéline. Des études suggèrent que ces débris de myéline pourraient augmenter en retour la réponse inflammatoire en favorisant l'activation microgliale en phénotype M1, créant ainsi un cercle vicieux. Cependant, des travaux récents remettent en cause cette hypothèse. Dans ce contexte, l'objectif de mon travail a été d'étudier in vitro, sur des cultures primaires de microglies de souris, l'effet de débris de myéline dans l'orientation du phénotype microglial. En effet, la compréhension des mécanismes à l'origine de ces changements phénotypiques pourrait permettre d'identifier des cibles potentielles pour le traitement du TC. Nos études ont montré (1) qu'en présence de stimuli pro-inflammatoires (lipopolysaccharides ou TNF alpha), les débris de myéline non seulement diminuent le phénotype M1, mais favorisent également le phénotype M2, et (2) que, dans des conditions anti-inflammatoires (IL-4), ils augmentent le phénotype M2. Ces résultats suggèrent donc que les débris de myéline, formés à la suite d'un TC, pourraient favoriser le phénotype M2. Les travaux du laboratoire ont contribué à montrer que l'hyperactivation de la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP) représente un mécanisme délétère en participant à la mort neuronale et la neuro-inflammation post-traumatiques. Dans le but d'évaluer si l'inhibition de cette enzyme pouvait potentialiser le phénotype M2, nous avons étudié l'effet du PJ34. Ce dernier n'a pas modifié l'effet protecteur des débris de myéline dans un contexte pro-inflammatoire (TNF alpha), ce qui est en accord avec des données obtenues in vivo au laboratoire. Une des fonctions de la microglie étant d'éliminer les débris cellulaires par phagocytose, un phénomène décrit comme conférant des propriétés anti-inflammatoires aux cellules, nous avons étudié l'effet de l'inhibition de la phagocytose, par la cytochalasine D. Nos données montrent que cela conduit à la suppression de l'effet bénéfique des débris de myéline que ce soit en condition pro- ou anti-inflammatoire. Par conséquent, l'effet anti-inflammatoire des débris de myéline semble lié, en grande partie, à leur phagocytose par la microglie. En conclusion, nos travaux ont permis d'identifier les débris de myéline comme de potentiels composants endogènes anti-inflammatoires à la suite d'un TC. De futurs travaux devront identifier quelle(s) voie(s) de phagocytose est(sont) plus particulièrement impliquée(s), afin de rechercher des stratégies pouvant promouvoir le phénotype M2 protecteur.