Synthèse d'analogues d'aminoglycosides par voie chimique et ingénierie métabolique : Application à l'étude des ARN par RMN du fluor
Synthesis of analogues of aminoglycoside by chemical and metabolic engineering : Application to the study of RNA by fluorine NMR
par Lombès Thomas sous la direction de Micouin Laurent et de Dardel Frédéric
Thèse de doctorat en Chimie
École doctorale Interdisciplinaire Européenne Frontières du Vivant

Soutenue le Friday 26 October 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Aminosides
  • ARN
  • Biosynthèse
  • Ligands (biochimie)

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Mots clés
Aminoglycosides, ARN, Ligands, Biosynthèse, Mutasynthèse, RMN 19F
Resumé
Les ARN constituent des cibles thérapeutiques extrêmement intéressantes bien qu'encore assez peu exploitées. En effet, les obstacles pour la conception de ligands spécifiques de ces cibles non traditionnelles, polyanioniques et très flexibles, sont encore loin d'être levés. Les aminoglycosides, utilisés depuis longtemps pour leurs propriétés antibiotiques, sont souvent décrits comme des « ligands universels » d'ARN. Leur structure constitue donc une architecture favorable pour l'élaboration de nouveaux ligands spécifiques des ARN.Le but de cette thèse a été de développer une méthode systémique originale combinant chimie organique et microbiologie pour synthétiser de nouvelles molécules de structure analogue aux aminoglycosides, se fixant de façon spécifique sur des cibles ARN. Ce travail repose sur la compréhension récente des voies de biosynthèse des aminoglycosides permettant leur ingénierie rationnelle selon une stratégie de mutasynthèse. Cette approche expérimentale s'appuie sur la conception de mimes de métabolites naturels pouvant être transformés par des bactéries génétiquement modifiées. Le développement de méthodologies novatrices en ingénierie métabolique, synthèse organique et chimie analytique nous a permis de concevoir des analogues d'aminoglycosides fluorés qui se sont avérées être d'excellentes sondes dans l'étude des ARN par RMN du fluor.