Analyse d'un nouveau modèle transgénique murin d'Alzheimer à début tardif basé sur la surexpression de BIN1 et induisant des endophénotypes précliniques de la maladie
Analysis of a new transgenic murine Alzheimer model
par Daudin Rachel sous la direction de Simonneau Michel
Thèse de doctorat en Neurosciences
École doctorale Cerveau, Cognition, Comportement

Soutenue le Thursday 23 June 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Alzheimer, Maladie d'
  • Cellules dendritiques
  • Souris de laboratoire

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Mots clés
Neurosciences
Resumé
La Maladie d'Alzheimer Sporadique (MAS) est à ce jour la cause majoritaire de démence à travers le monde. Cette pathologie est aujourd'hui une question de santé publique avec des conséquences économiques et sociales du fait du vieillissement de la population et du coût de la prise en charge des patients. Les études visant à élucider les mécanismes moléculaires de cette maladie se basent pourtant majoritairement sur des modèles animaux de la forme familiale, qui ne représente que 2% des cas de Maladie d'Alzheimer. La première partie de cette thèse de doctorat a eu pour objectif d'explorer de nouvelles voies de signalisation neuronales pouvant être impliquées dans la MAS. Elle a permis l'identification de nouveaux partenaires synaptiques de la protéine BIN1, dont le gène représente le second locus de susceptibilité pour la MAS après APOE. Dans un second temps, les travaux de cette thèse ont consisté en la caractérisation d'un nouveau modèle murin de cette maladie, après les modèles APOE : une souris mimant la surexpression du gène BIN1 mise en évidence chez les patients. Il a été possible d'inclure la protéine BIN1 dans un interactome synaptique impliqué dans la régulation de deux marqueurs majeurs de la physiopathologie de la MAS : la morphologie des épines dendritiques et la régulation du peptide amyloïde β, et de les relier à une atteinte du cortex entorhinal latéral, la première structure impactée chez les patients. Au total, cette thèse a permis de mettre en évidence des voies de signalisation impliquées dans les phases pré-symptomatiques de la maladie. Ces voies de signalisation sont des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de la Maladie d'Alzheimer Sporadique.