Modélisation translationnelle, Pharmacocinétique, Pharmacodynamique, Population, Molécules immunothérapeutiques

La modélisation pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) est devenue un outil-clé pour guider la transition entre les différentes phases du développement d'un médicament jusqu'à son utilisation thérapeutique en clinique. Cette thèse a pour objectif d'illustrer l'application de la modélisation par approche de population à différentes étapes translationnelles, à travers plusieurs analyses PK/PD de médicaments immunothérapeutiques, développés pour le traitement de différentes maladies. Une analyse translationnelle préclinique-clinique a été réalisée pour un nouvel anticorps bispécifique, conçu pour le traitement de leucémies myéloïdes. Un modèle de population mécanistique PK/PD a été développé chez le singe pour décrire la disposition du médicament, son immunogénicité et les dynamiques des deux cellules cibles, et informer sur la stœchiométrie entre les composants du système régulant l'action des médicaments. A partir de ce modèle, des simulations ont été réalisées pour projeter la PK et l'activité pharmacologique de l'anticorps chez les patients, et anticiper différents scenarios pour guider les essais cliniques en cours. La seconde analyse translationnelle impliquait un anticorps monoclonal conçu pour traiter la sclérose en plaque. Un modèle minimal physiologically-based PK incluant une voie d'élimination médiée par la cible du médicament et dépendante de la maladie a été développé pour relier les différent profiles PK observés chez le volontaire sain et le patient. Enfin, une analyse pharmacogénétique-PK a permis d'identifier plusieurs génotypes comme source de variabilité interindividuelle dans la PK de l'immunosuppresseur tacrolimus chez des patients greffes rénaux, et de fournir des recommandations de doses adaptées. Un modèle de régression logistique reliant la PK du médicament à l'apparition d'effets secondaires extra-rénaux fut ensuite développé, ainsi qu'une stratégie d'échantillonnage limitée, pour faciliter et améliorer le suivi thérapeutique individuel. En conclusion, ce travail a démontré l'utilité et la performance des analyses de population PK/PD dans la recherche translationnelle pour guider et améliorer l'efficacité du développement pharmaceutique et de l'utilisation clinique de médicaments immunothérapeutiques.