Modulations du métabolisme et de l'autophagie induites par l'exercice physique dans un modèle souris de sclérose latérale amyotrophique (SLA)
Modulations of metabolism and autophagy induced by specific physical exercise in an ALS mouse model (SOD1G93A mice)
par Desseille Céline sous la direction de Charbonnier Frédéric
Thèse de doctorat en Neurosciences
École doctorale Cerveau, Cognition, Comportement

Soutenue le Friday 27 November 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Autophagie
  • Glucose
  • Sclérose latérale amyotrophique
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Mots clés
SLA, Métabolisme, Exercice, Autophagie, Glucose, Muscle
Resumé
De plus en plus d'études suggèrent un rôle important du métabolisme énergétique dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Ainsi, une intolérance au glucose, une résistance à l'insuline et un hypermétabolisme lipidique sont très souvent retrouvés chez les patients et dans les modèles animaux de SLA. Cependant, les bases cellulaires et moléculaires qui sous-tendent ces altérations restent largement méconnues. Une récente étude menée dans un modèle souris de SLA, indique qu'un dysfonctionnement de la pyruvate déshydrogénase (PDH) induirait, dans les muscles rapides, un déséquilibre des voies cataboliques vers une utilisation privilégiée des lipides, et non plus du glucose. Dans ce contexte, nous avons voulu évaluer dans quelles mesures un programme ciblé d'exercice physique pourrait réorienter les voies métaboliques vers une utilisation privilégiée du glucose dans les souris SOD1(G93A), modèle de SLA. Nous avons comparé les effets de deux types d'entraînement, l'un basé sur un exercice de course de faible intensité, assimilable à un exercice d'endurance, l'autre basé sur un exercice de nage à forte intensité, assimilable à un exercice de force/résistance. Contrairement à la course, l'exercice de nage réduit significativement l'intolérance au glucose, augmente le taux sanguin de lactate et le stockage lipidique dans les adipocytes. Dans le muscle rapide tibialis, touché très précocement par la maladie, nous mettons en évidence une altération de l'expression de GLUT4, transporteur musculaire majeur du glucose, et de la glyceraldehyde-3 phopshate deshydrogenase (GAPDH), une enzyme clé de la glycolyse. Ces altérations moléculaires sont retrouvées dans des biopsies musculaires de patients SLA. L'entraînement à la nage des souris SLA stimule l'expression de GLUT4 et de GAPDH, grâce à la réactivation de processus d'autophagie, et réactive les enzymes du métabolisme aérobie, telles que la citrate synthase, enzyme du cycle de Krebs, et la cytochrome oxydase, appartenant à la chaîne respiratoire mitochondriale. L'ensemble de ces données indique qu'un exercice bien calibré peut améliorer le métabolisme énergétique dans un contexte de SLA, et ouvre la voie à une utilisation de l'exercice physique en complément d'une potentielle modulation pharmacologique de la PDH chez les patients.