| Resumé |
Malgré le besoin lié au contrôle tensionnel insuffisant, les études conduites sur l'observance au traitement antihypertenseur restent relativement limitées. La démarche évaluative de cette observance se limitait le plus souvent à des évaluations subjectives et indirectes, qui ne permettent pas de différencier une inobservance d'une non-réponse tensionnelle. Se pose ainsi la question de la mesure de cette observance par des méthodes dites "objectives et directes" afin d'établir un diagnostic fiable d'hypertension non-contrôlée ou résistante au traitement antihypertenseur qui représente aujourd'hui une indication à de nouvelles stratégies thérapeutiques, invasives et couteuses, comme la dénervation rénale. Ma thèse a pour objectifs d'accroître les connaissances pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'observance des antihypertenseurs, au travers de leurs aspects méthodologiques et cliniques. Pour remplir ces objectifs nous avons mis en place une nouvelle technique analytique de dépistage urinaire simultané de plusieurs antihypertenseurs par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS). Cette technique a été ensuite appliquée à l'évaluation de l'observance dans deux cohortes à savoir i) cohorte de patients hypertendus résistants inclus dans un essai clinique de dénervation rénale (DENER-HTN); et ii) une cohorte de patients hypertendus à priori contrôlés sous traitement antihypertenseur et suivis d'une façon longitudinale depuis plusieurs années dans un centre hospitalo-universitaire (SARGENT). Dans la cohorte DENERHTN, nous avons montré, qu'après sept mois de suivi, au moins un des traitements antihypertenseurs prescrits au cours de l'essai n'était pas détecté chez plus de 50% des patients, et chez 15% d'entre eux, aucun des sept médicaments antihypertenseurs pouvant être prescrits n'était détecté dans l'urine ou le plasma. Ce pourcentage important de non-observance était similaire dans les deux groupes de l'essai. Ces résultats mettent ainsi en évidence (i) l'indépendance des résultats encourageants obtenus pour la dénervation rénale vis-à-vis de l'observance du traitement antihypertenseur médicamenteux et (ii) l'importance du phénomène de non-observance au traitement médicamenteux chez les patients ayant une HTA résistante. Nous avons également montré que le questionnaire MMAS-8 est d'une validité et d'utilité clinique limitées pour identifier les patients non-observant à leur traitement antihypertenseur quand il est comparé à la détection directe des antihypertenseurs par LC-MS/MS. En effet, le MMAS-8 tend souvent à sous-estimer l'inobservance et l'information sur l'observance thérapeutique déclarée par ce questionnaire n'était pas concordante à celle mesurée par le dépistage urinaire. En outre, l'association identifiée pour la mesure directe des antihypertenseurs entre la non-observance et la PA était absente pour le questionnaire justifiant ainsi son utilité clinique limitée. Enfin, dans un autre travail original, nous avons montré que les valeurs de PAS clinique étaient souvent plus élevées que leurs valeurs correspondantes en PAS mesurées en ambulatoire. En effet, la différence 'PAS clinique ¿ PAS ambulatoire diurne' était d'environ 12 mmHg plus élevée dans le groupe inobservant comparé au groupe observant. En outre, cette différence pouvait être utilisée comme un nouveau marqueur clinique afin de prédire l'inobservance dans l'HTA résistante. Dans la cohorte SARGENT, nous avons montré que i) la méthode LC-MS/MS développé était faisable en routine clinique, ii) la prévalence l'inobservance était faible (10%) chez des patients hypertendus contrôlés sous traitement antihypertenseur et suivis à long terme dans un centre hospitalo-universitaire, iii) le dépistage des médicaments antihypertenseur capturait les déterminants classiques de l'inobservance et que l'observance mesurée par la méthode objective n'était pas corrélée à l'observance déclarée par le MMAS-4. |