Mode d'action d'un inhibiteur de l'aminopeptidase A actif par voie orale, comme agent antihypertenseur à action centrale
Mode of action of an orally active aminopeptidase A inhibitor, as a centrally acting antihypertensive agent
par Réda HMAZZOU sous la direction de Catherine LLORENS-CORTES
Thèse de doctorat en Pharmacologie
ED 563 Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le lundi 19 novembre 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Aminopeptidase A
  • Angiotensine
  • Antihypertenseurs
  • Enzyme de conversion de l'angiotensine
  • Hypertension artérielle
  • Inhibiteurs
  • Système rénine-angiotensine
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Mots clés
Hypertension, Système rénine-angiotensine cérébrale, Rats DOCA-Salt, Hypertension, Enzyme de conversion de l'angiotensine de type 2, Angiotensine 1-7, Récepteur Mas, Aminopeptidase A
Resumé
Mes travaux de thèse ont porté sur l'aminopeptidase A (APA) qui dans le cerveau est responsable de la formation de l'angiotensine (Ang) III à partir de l'AngII. L'AngIII cérébrale et non l'AngII, comme établi à la périphérie est l'un des principaux peptides effecteurs du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral qui augmente la sécrétion de vasopressine (AVP) et exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle central de la pression artérielle (PA) chez le rat hypertendu. Ainsi le blocage de l'APA cérébrale par un inhibiteur spécifique et sélectif de cette enzyme, l'EC33 ou le RB150 (une prodrogue de l'EC33) bloque la formation de l'AngIII cérébrale et diminue la pression artérielle chez le rat hypertendu ainsi que la sécrétion d'AVP dans la circulation sanguine, suggérant que l'APA cérébrale constitue une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l'HTA. Le but de mes travaux de thèse a été d'approfondir le mécanisme d'action du RB150 dans le SRA cérébral. En effet lorsque l'on injecte l'EC33/RB150 par voie intracérébroventriculaire, on bloque la formation de l'Ang III cérébrale mais on n'observe pas d'accumulation de l'AngII. J'ai mis en évidence que lors du blocage de l'APA par le RB150, une autre voie métabolique de l'AngII est activée correspondant à l'enzyme de conversion de type II (ACE2), qui convertit l'AngII en angiotensine 1-7 (Ang1-7). L'Ang1-7 en agissant sur son récepteur, le récepteur Mas, participe à la baisse de la PA et de la sécrétion d'AVP induite par le RB150. J'ai d'autre part participé à une étude qui a permis d'évaluer les effets d'un traitement chronique par le RB150 (24 jours administré par voie orale) chez le rat hypertendu DOCA-sel vigile sur l'inhibition de l'activité APA cérébrale, la PA, la sécrétion systémique d'AVP, la diurèse et les paramètres métaboliques. Ces travaux ont permis de compléter les données sur le RB150/QGC001 qui est à l'heure actuelle en essai clinique Phase IIb chez le patient hypertendu en surpoids.