Pédiatrie, Pharmacologie clinique, Pharmacogénétique, Variabilité, Tacrolimus, Mycophénolate mofétil, Voriconazole

La disposition des médicaments dans l'organisme est très variable d'un individu à l'autre. Cette variabilité est à l'origine d'importantes différences pharmacocinétiques conduisant à des variations dans la réponse thérapeutique aux médicaments, aussi bien en terme d'efficacité que de toxicité. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés aux facteurs de variabilité (principalement l'âge et les polymorphismes génétiques) des effets des médicaments prescrits chez l'enfant immunodéprimé (après greffe rénale ou de cellules souches hématopoïétiques). Nos études ont porté sur le tacrolimus et le mycophénolate mofétil (MMF) chez les enfants transplantés rénaux : 1) Analyse des facteurs de variabilité de la réponse au tacrolimus permettant une adaptation posologique pour chaque enfant. 2) Réalisation d'une étude de pharmacovigilance comparant les effets indésirables des anti-calcineurines rapportés par les cliniciens durant les trois premières années post-transplantation rénale. 3) Etude d'association pharmacogénétique entre les principaux variants impliqués dans la disposition du tacrolimus et la survenue du diabète post-transplantation par approche gène-candidat (POR, PPARa, ABCB1, CYP3A5, VDR), après une analyse pharmacologique de la littérature. 4) Etude de l'impact de variants des gènes impliqués dans la pharmacocinétique et l'effet du mycophénolate mofetyl (UGTs, IMPDH, ABCC2) sur le risque de développer des troubles digestifs par approche gène candidat. En parallèle, nous nous sommes intéressés au voriconazole chez les enfants atteints d'une pathologie onco-hématologique, greffés ou dans l'attente d'une greffe : 1) Analyse de la variabilité inter- et intra-individuelle de la disposition du voriconazole par l'analyse des données de suivi thérapeutique chez les enfants traités. 2) Mise au point de la méthode de dosage du voriconazole et de son métabolite principal (N-oxide voriconazole) potentiellement toxique, par spectrométrie de masse (UPLC-MSMS). 3) Etude pharmacogénétique des polymorphismes CYP2C9, 2C19, ABCB1 sur la disposition et la toxicité du voriconazole. Nos résultats, obtenus par l'évaluation de différentes molécules clefs en pédiatrie, confirment l'importance d'études spécifiques à l'enfant pour évaluer l'interaction développement/pharmacogénétique et préciser la balance bénéfices / risques des médicaments.