Voie orale, Nanoparticules, Ciblage de Transporteur, Peptide, Amélioration de la biodisponibilité, Vectorisation

Si la voie orale reste la voie d'administration privilégiée, elle peut se révéler être un véritable défi lorsqu'il s'agit de molécules hydrophiles, faiblement absorbées au niveau de la barrière intestinale. L'objectif de cette thèse est ainsi de concevoir un nouveau système d'administration pour la voie orale interagissant avec les cellules gastro-intestinales pour améliorer les performances biopharmaceutiques d'un principe actif. Afin de répondre à cette problématique, il a été choisi de suivre une voie encore non explorée, consistant à cibler un transporteur intestinal avec des nanoparticules polymères encapsulant la molécule d'intérêt. Si une internalisation des nanoparticules n'est pas attendue via un transporteur, il est plutôt recherché une surconcentration en nano-objets et donc en principe actif près de la membrane. La première partie de ce travail a permis de réaliser la preuve de concept et ainsi confirmer qu'il est possible de cibler le transporteur intestinal PepT1 avec des nanoparticules de PLA-PEG fonctionnalisées avec un ligand valine et réalisées par nanoprécipitation. Cette stratégie appliquée à l'acyclovir, molécule BCS III modèle encapsulée dans les nanoparticules, permet de tripler sa perméabilité in vitro et de multiplier par 1.3 son temps de rétention in vivo. Cependant, une libération trop rapide du principe actif laisse supposer que de meilleurs résultats peuvent être atteints. Ainsi, la seconde partie de cette étude est consacrée à l'optimisation de la formulation des nanoparticules de PLA-PEG pour l'encapsulation d'une molécule hydrophile d'intérêt, l'ocytocine. Les techniques de double et simple émulsions évaporation de solvant ont été étudiées via des plans de criblage. Il a été ainsi mis en évidence que les paramètres de formulation et de procédé influent significativement sur la taille des particules et le taux d'encapsulation. Par ailleurs, les deux techniques mènent à des résultats similaires en termes de taille de particules environ égales à 200 nm et de taux d'encapsulation proches de 4%. Finalement, la troisième et dernière partie de cette thèse s'est intéressée à l'influence que pouvait avoir la technique de fabrication des nanoparticules sur le ciblage du transporteur PepT1 et sur l'amélioration du transport de l'ocytocine in vitro et in vivo. La double émulsion s'est ainsi révélée être le procédé le plus efficace pour le ciblage du transporteur et permet de doubler la perméabilité de la molécule encapsulée in vitro. Des résultats très intéressants sont obtenus in vivo mais avec une important variabilité inter-animaux. L'imagerie confocale a en outre permis de mettre en évidence une internalisation des nanoparticules fonctionnalisées avec le ligand valine et obtenues par double émulsion. Cependant, une libération très rapide d'une fraction d'ocytocine est observée suivie d'une libération très lente, profil qui n'est pas adapté à la stratégie de ciblage désirée. L'approche développée est ainsi prometteuse quant à l'administration de peptide par la voie orale et une optimisation du profil de libération de la molécule pourrait amener à des résultats encore plus convaincants.