6-Mercaptopurine, Acide mycophénolique, Rapamycine, Reprogrammation métabolique, Lymphocytes T, Carence énergétique

En cas d'activation, les lymphocytes T opèrent un processus de reprogrammation métabolique qui favorise la prolifération, la polarisation et la différenciation cellulaire. Cette conversion métabolique est coordonnée par des «checkpoints » métaboliques, principalement Myc, HIF-1α, PI3K/Akt, AMPK et mTOR. La 6-mercaptopurine (6-MP), l'acide mycophénolique (MPA) et la rapamycine (Rapa) sont des médicaments immunosuppresseurs et antiprolifératifs prescrits dans les maladies auto-immunes, inflammatoires, en prévention du rejet de transplant et dans la leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant (6-MP). Alors que l'inhibition de mTOR par la rapamycine est bien connue, l'impact de ces molécules sur la reprogrammation métabolique lymphocytaire reste à établir. L'objectif de ce travail de thèse est de caractériser les modifications du métabolisme énergétique dans des lymphocytes T humains en prolifération (lignée Jurkat) sous l'influence de la 6-MP, le MPA et la Rapa. Nous avons identifié une signature transcriptomique spécifique de chacune de ces molécules ciblant les enzymes et transporteurs impliqués dans la glycolyse, la glutaminolyse, et la synthèse des nucléotides, suggérant que ces médicaments ont des effets différentiels sur le métabolisme cellulaire. La 6-MP induit une diminution des concentrations intracellulaires en ATP, suivie d'une activation du senseur énergétique AMPK. La cible d'AMPK, mTOR, est inhibée par la 6-MP, et l'expression de HIF1α et Myc est également réduite. La conséquence fonctionnelle de cette inhibition est une réduction significative des flux glycolytique et glutaminolytique, en l'absence d'effet sur le transport intracellulaire du glucose. Le MPA est responsable d'une diminution transitoire des concentrations intracellulaires en ATP, en lien avec une inhibition de la synthèse des bases puriques, entraînant l'activation d'AMPK. On observe une réduction des flux glycolytique et glutaminolytique sous MPA, associée avec une diminution du transport intracellulaire du glucose. Le MPA et la Rapa réduisent le flux de la glycolyse aérobie et la production de lactate. Enfin, l'expression de HIF1-α et Myc, est également réduite par ces deux molécules. En conclusion, la 6-MP, le MPA et la Rapa modifient profondément le métabolisme énergétique des lymphocytes T en prolifération, en provoquant un stress énergétique, en réduisant les flux glycolytique et glutaminolytique, et en inhibant les « checkpoints » métaboliques HIF-1α et Myc. Ces résultats originaux pourraient constituer le rationnel pour la mise au point de stratégies thérapeutiques innovantes, notamment avec des combinaisons de molécules ciblant spécifiquement le métabolisme énergétique cellulaire à des fins antiprolifératives et immunosuppressives.