Etude des mécanismes viraux et cellulaires qui régulent l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1
Viral and cellular mechanisms study that regulate VIH-1 infection
par Brégnard Christelle sous la direction de Basmaciogullari Stéphane
Thèse de doctorat en Virologie
École doctorale Biochimie, Biothérapies, Biologie Moléculaire, Infectiologie

Soutenue le Monday 19 November 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Virus de l'immunodéficience humaine
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Mots clés
VIH-1,Nef,Co-infection
Resumé
L'infection des cellules cibles par le Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1(VIH-1) suit une succession d'étapes finement régulées par de nombreux facteurs cellulaires et viraux. Mon travail de thèse a consisté à étudier certains aspects de cette régulation, en particulier la protéine virale Nef et son impact sur l'infectivité des virus, mais aussi la susceptibilité des cellules cibles à l'infection. Tout d'abord, nous nous sommes intéressés aux mécanismes selon lesquels Nef augmente l'infectivité virale. Pour cela, nous avons identifié les différences entre le protéome des virus sauvages et des virus dépourvus du gène nef (Δnef) grâce à deux méthodes protéomiques, laDIGE et l'iTRAQ. Nous avons pu mettre en évidence que les protéines Ezrine et EHD4 sont impliquées dans des processus qui rendent les virus sauvages plus infectieux que les virusΔnef. L'augmentation de l'infectivité virale par Nef dépend des glycoprotéines d'enveloppes avec lesquelles les particules virales sont pseudotypées. Dans le but d'identifier les bases moléculaires de ce mécanisme, nous avons généré des constructions chimériques entre des glycoprotéines d'enveloppes qui permettent (enveloppes permissives) ou ne permettent pas(enveloppes non permissives) au phénotype Nef de se manifester. Cette approche a permis démontrer que le domaine cytoplasmique de la protéine d'enveloppe est un des déterminants qui dictent l'acquisition du phénotype Nef. Mon travail s'est aussi axé sur le mécanisme de co-infection cellulaire par le VIH-1.Après co-incubation des cellules avec des virus VIH rapporteur GFP et DsRed, nos résultats ont montré que les événements de co-infection sont plus fréquents qu'attendus dans le cas d'une infection stochastique. Nous montrons que ce biais qui semble favoriser la co-infection et qui suggère l'hétérogénéité de la population cible en terme de susceptibilité à l'infection par le VIH-1 provient en fait d'une sous-estimation des fréquences de cellules infectées en raison d'un phénomène de latence post-intégrative. Ainsi, mes études ont permis de mieux comprendre les mécanismes permettant à Nef d'augmenter l'infectivité des particules virales ouvrant de nouvelles perspectives à ce sujet, de même qu'elles ont permis de mettre en évidence que la co-infection était bien un processus aléatoire mais qui permettait de révéler des cellules arborant un provirus silencieux.