Imagerie, Tomographie par émission de positons, Barrière hémato-Encéphalique, Neuropharmacocinétique, Neuroimmunopharmacologie, Opioïdes

La pharmacologie des opioïdes se distingue par une forte variabilité interindividuelle de la réponse analgésique. Leur utilisation prolongée induit un phénomène de tolérance qui peut être associé à une dépendance physique ou une addiction. Les outils d'imagerie TEP (tomographie par émission de positons) actuels permettent d'étudier l'interaction des opioïdes avec leurs cibles neuronales, mais n'ont pas permis d'élucider pleinement les mécanismes de la variabilité de réponse aux opioïdes. De nombreuses études précliniques suggèrent que des paramètres neuroimmunitaires et neuropharmacocinétiques pourraient moduler la réponse aux opioïdes. Cependant, par manque d'outils adaptés, on connait encore mal leur implication dans la pharmacologie et dans la variabilité de réponse aux opioïdes. L'objectif de ce travail de thèse a donc été de proposer ou d'évaluer de nouveaux outils d'imagerie permettant d'étudier la contribution des composantes neuroimmunitaires et neuropharmacocinétiques dans la variabilité de réponse aux opioïdes chez l'Homme. La plupart des opioïdes sont capables d'interagir directement avec les cellules gliales responsables de l'immunité cérébrale ou d'en moduler l'activité. Plusieurs études précliniques ont montré que l'activation gliale pouvait influencer l'effet analgésique et conditionner le développement de la tolérance voire de la dépendance aux opioïdes. L'imagerie TEP utilisant des radioligands de la TSPO (« Translocator protein 18 kDa ») comme le 18F-DPA-714 est à ce jour l'approche d'imagerie la plus avancée pour l'étude de l'activation gliale au cours des maladies à composante neuroinflammatoire. Chez le primate non-humain, nous avons montré que l'administration aigue de morphine induit une augmentation de la distribution cérébrale du 18F-DPA-714, suggérant une augmentation de l'activité gliale ou microgliale. L'intensité de la réponse neuroimmunitaire était corrélée à la distribution initiale du 18F-DPA-714. Les phénomènes de tolérance et de sevrage à la morphine ont été étudiés chez le rat et n'ont pas montré d'augmentation de la distribution cérébrale du 18F-DPA-714 ou de l'expression de marqueurs de l'activité gliale. Ces données ont permis d'évaluer la pertinence de l'imagerie TEP au 18F-DPA-714 pour l'étude de la composante neuroimmunitaire de l'exposition aux opioïdes et suggèrent l'existence de facteurs de prédisposition ou de sensibilisation qui pourraient conditionner la réponse gliale. Il n'existe pas à l'heure actuelle d'outils d'imagerie permettant l'étude de la composante neuropharmacocinétique de la variabilité de réponse aux opioïdes. Chez le rat, nous avons donc validé la 11C-diphenhydramine comme radioligand spécifique de la fonction « H+/antiporter » de la barrière hémato-encéphalique. Ce système de transport récemment découvert semble jouer un rôle déterminant dans le passage cérébral de nombreux psychotropes comme l'oxycodone. Ensuite, nous avons validé chez le macaque une approche de co-injection permettant la quantification des paramètres qui décrivent la neuropharmacocinétique de la buprénorphine par l'intermédiaire de son analogue radiomarqué, la 11C-buprénorphine. Ce travail de thèse a permis d'évaluer ou de proposer des approches d'imagerie TEP originales pour l'étude de la pharmacologie des opioïdes. Ces approches quantitatives et non-invasives devraient permettre d'évaluer la contribution de paramètres neuroimmunitaires ou neuropharmacocinétiques dans la variabilité de réponse aux opioïdes chez l'Homme.