Cyclophosphamide, Cytochrome P450 2B6, Thérapie génique, Cellules souches mésenchymateuses, Réponse immunitaire

Les chimiothérapies actuelles manquent encore souvent d'efficacité et présentent de nombreux effets secondaires délétères. De ce fait, de nouvelles stratégies émergent, avec parmi elles, la thérapie gène suicide qui consiste à transférer un gène qui va métaboliser une pro-drogue en métabolites toxiques dans la tumeur. Nous avons choisi cette approche avec un gène le CYP2B6 et une pro-drogue le cyclophosphamide. Ce gène-suicide a précédemment été optimisé : CYP2B6TM-RED, l'existence d'un effet by-stander démontré et une réponse immunitaire dirigée contre les cellules tumorales mise en évidence. Le premier objectif de mon travail était d'améliorer le transfert du gène suicide au sein des tumeurs par l'utilisation de cellules souches mésenchymateuses (MSC). Nous avons démontré l'efficacité de cette stratégie in vitro et in vivo sur des souris immunocompétentes et sur des lapins. Nous avons également évaluées deux voies d'administration, intra-tumorale et intra-artérielle. L'immunité anti-tumorale a été conservée avec ce systèmeMSC-CYP2B6TM-RED + CPA. Mon deuxième objectif était d'étudier l'implication du système immunitaire dans la réponse au traitement par notre stratégie gène suicide. Nous avons démontré que notre approche induisait aussi une mort immunogénique des cellules tumorales qui pourrait être à l'origine de la réponse immune observée lors des études in vivo. Ainsi, notre thérapie gène suicide constituerait un traitement prometteur pour les tumeurs solides.