Biomarqueurs moléculaires, Réponse thérapeutique, Recherche translationnelle, Troubles bipolaires, Lithium

Les troubles bipolaires (TBs) (2% de la population générale) sont une maladie psychiatrique chronique caractérisée par des fluctuations répétées entre des épisodes d'humeur maniaque/hypomaniaque ou mixte et des épisodes dépressifs et ayant un impact sociétal considérable. Les sels de lithium (Li) sont le choix thérapeutique de première intention dans la prévention des rechutes lors du traitement des TBs. Néanmoins les taux de réponse restent très variables et actuellement aucun biomarqueur prédictif de la réponse n'est disponible en pratique clinique. Dans cette étude à l'aide d'un modèle de lignées lymphoblastoïdes (LLB) ; provenant de patients Caucasiens atteints par un TB et caractérisés pour leur réponse prophylactique au Li (échelle Alda) en tant que excellents-répondeurs (ER) et non-répondeurs (NR) au traitement ; nous avons analysé sur des puces pangénomiques et par RT-qPCR les effets du LiCl (1 mM) sur le transcriptome (gènes et microARNs) et sur le profil d'activité fonctionnelle de serine-theronine kinases. Sur une approche in silico, des réseaux d'interaction (gènes/microARNs) basés sur les résultats des analyses transcriptomiques ont été construits afin de mieux appréhender la réponse moléculaire au Li entre ERs et NRs. Des approches gène-candidat ont aussi été conduites au sein de cette étude. Dans l'approche ciblée, nous avons étudié les niveaux d'expression du gène GADL-1, un gène-candidat présent dans la littérature et pour lequel une forte association entre ses polymorphismes et la réponse au Li avait été démontrée. Au sein de nos échantillons aucune différence significative n'a été trouvée au niveau transcriptomique entre ER, NR et sujets contrôles. L'approche pangénomique indique que le Li possède des effets distincts sur les profils d'expression des gènes et microARNs dans les lignées d'ERs et NRs, notamment avec très peu de transcrits candidats en commun. L'analyse in silico a démontré que les réseaux associés au groupe ER possèdent moins des connexions, ce qui suggère que le phénotype de réponse dans le groupe ER repose sur un nombre réduit de gènes ou un moindre degré d'hétérogénéité. Par ailleurs, les réseaux obtenus dans le groupe NRs présentent un plus grand nombre de noeuds et des gènes, ce que suggère un effet plus diffus du Li chez les NRs comparé aux ERs. Nous avons ainsi identifié des gènes centraux dans les réseaux d'interaction au sein du groupe ER (NTRK1, NEDD4, ERBB2) et NR (UBC, MAPK8, INS). Enfin, les résultats sur les profils kinomiques semblent indiquer que le LiCl (1 mM) ne modulerait pas de façon différentielle l'activité des kinases dans les groupes ER et NR. Néanmoins, lors de l'analyse des profils kinomiques en absence de Li, une tendance a été trouvée, ce qui indiquerait que l'activité basale des kinases pourrait être distincte entre les groupes ER et NR. Ces résultats permettent d'élaborer de nouvelles hypothèses sur les voies de signalisations et réseaux d'interaction de protéines associés à la réponse thérapeutique au Li. Cependant, la validation et la réplication de ces résultats dans d'autres conditions (e.g.augmentation des effectifs, cellules mononuclées du sang..) sont nécessaires. Ces travaux permettent de souligner l'intérêt des approches multidimensionnelles (génétiques, épigénétiques, transcriptionnelles et fonctionnelles) dans la recherche de biomarqueurs de la réponse au Li dans le TB