Neuropathie diabétique, Stress Oxydatif, NADPH Oxidases, Cellules de Schwann, Systeme nerveux péripherique

Le diabète, un problème majeur de santé publique, est associé à un certain nombre de facteurs de risque métaboliques qui contribuent à la progression de maladies micro- et macrovasculaires. Les mécanismes qui contribuent à l'apparition et au développement de ces complications sont encore mal déterminés. La neuropathie diabétique (DN) est la complication la plus fréquente du diabète dans le monde, touchant jusqu'à 50% de tous les patients diabétiques. La neuropathie périphérique diabétique (DPN), le type le plus courant de neuropathie diabétique est associé à des changements histologiques et des lésions fonctionnelles affectant les nerfs périphériques. La myélinisation des axones est un processus complexe réalisé par les cellules de Schwann (CS) dans le système nerveux périphérique (SNP). Pourtant, il faut noter que le mécanisme conduisant à la démyélinisation du nerf dans le diabète n'est pas bien caractérisé. Les gènes de myéline périphérique MPZ et PMP22 sont strictement régulés dans les CSs. Une simple fluctuation d'expression ou de changement des taux d'ARN de la PMP22 ou de la MPZ impacte profondément le développement et la préservation des fibres nerveuses et de leurs gaines de myéline. L'importance du glucose dans la pathogenèse du DPN a été récemment décrite. Cependant, les voies cellulaires et moléculaires impliquées sont encore inconnues. Les données obtenues lors de mes travaux de thèse montrent que la voie oxysterol/LXR, décrite pour son implication dans le processus de myélinisation, est altérée dans le diabète. Cependant, son implication dans la neuropathie périphérique induite par le diabète doit encore être élucidée. En plus, notre équipe, avait décrit, entre autres, le rôle de la voie mTORC1 dans la progression des complications diabétiques, mais le mécanisme exact de l'activation de mTORC1 n'est pas encore complètement élucidé. Dans ce travail, nous supposons que la voie LXR est dérégulée entrainant un stress oxydatif générant des ROS, suite à l'altération des niveaux et des activités de NADPH oxidases sélectionnés, Nox1 et Nox4, contribuant ainsi à l'apparition et la progression de DPN. Le stress oxydatif résultant conduit à l'altération de la signalisation des voies mTOR culminant dans l'altération de l'expression des gènes de la myéline et de la lésion des cellules de Schwann. D'un point de vue fondamental, ce travail permet l'identification de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans le DPN et, sous l'angle clinique, il permettra le développement de stratégies thérapeutiques complémentaires efficaces pour inverser ou ralentir la progression du DPN.