Glutamate, VGLUTs, Biomarqueurs, Outils pharmacologiques, Maladies neurodégénératives, Radioligand, Fluorescence

Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur majeur du système nerveux. Avant sa libération par exocytose, le glutamate est accumulé dans les vésicules synaptiques par les transporteurs vésiculaires glutamates (VGLUT1-3). LesVGLUTs sont des acteurs majeurs de la transmission glutamatergique et leurs implications dans les pathologies neurologiques et pathologiques a été bien établie au cours des 10 dernières années. Ils représentent des cibles thérapeutiques clés pouvant être utilisés spécifiquement pour les études physiopathologiques ou le diagnostic des maladies impliquant le système glutamatergique. Toutefois malgré leur importance notoire la pharmacologie de ces transporteurs reste très pauvre et limite les investigations. Les modulateurs sélectifs développés à ce jour se limitent à quelques analogues du substrat naturel et les colorants azoïques comme le Bleu Trypan. Notre projet porte sur le développement d'outils pharmacologiques fluorescents sélectifs et affins des VGLUTs. Ces modulateurs seront utilisés pour mieux comprendre l'implication des VGLUTs dans les maladies neurodégénératives mais également dans les études sur la compréhension de la neurotransmission glutamatergique, les études physiopathologiques ou le diagnostic de maladies impliquant le système glutamatergique. Pour atteindre ces objectifs nous avons développé des bioisostères fluorescents du Bleu Trypan en pharmacomodulant la tête polaire naphtyle par des fluorophores coumarines et quinoléines. L'activité de ces composés a été mesurée in vitro sur vésicules synaptiques purifiées à partir de cerveaux de rats.