| Resumé |
Les pouvoirs publics ont mis en oeuvre différents dispositifs pour lutter contre la pollution issue de l'activité industrielle et agricole. Cependant, les écosystèmes et donc l'Homme en général restent exposés à divers polluants simultanément, en particulier les polluants organiques persistants (POP) rendant difficile la détermination des effets toxiques d'un mélange. Afin de répondre à cette problématique, nous avons choisi d'étudier si les POP seuls ou en mélange pouvait altérer les fonctions hépatiques. Ce travail de recherche a pour but d'étudier sur un modèle de cellules hépatiques humaines (HepaRG), 1) le rôle du récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR) dans la régulation de l'expression des enzymes du métabolisme de l'alcool et des rétinoïdes en présence de TCDD ; 2) les effets du mélange TCDD (25 nM)/alpha-endosulfan (10 µM) sur le métabolisme glucidique. La TCDD diminue l'expression des alcools déshydrogénases (ADH1, 4, 6) responsables du métabolisme de l'alcool et des rétinoïdes dès 8 h (ARNm) et dès 72 h (protéines) de traitement dans les cellules hépatiques différenciées HepaRG. Cette diminution est induite par l'activation du complexe AhR/ARNT. Cette régulation a également été observée pour l'ADH4 dans la lignée cellulaire hépatique HepG2, dans une culture primaire d'hépatocytes humains et dans les souris C57BL/6J. Le TGF-ß diminue également l'expression des ADH et nous testons actuellement l'implication de cette voie dans la réponse à la TCDD. L'exposition au mélange TCDD/alpha-endosulfan diminue l'expression de plusieurs protéines impliquées dans le métabolisme glucidique (G6Pc, GLUT2, PCK, PFK1,..), la production de glucose (82 %) et l'oxydation du glucose en CO2 (36 %) sans modifier le taux de lactate en fonction des conditions de culture (présence ou non de glucose). Ces effets sont modulés par le complexe AhR/ARNT (TCDD) et par le récepteur aux oestrogènes (alpha-endosulfan). Une étude d'exposition chronique à faible doses de ce mélange altère également le métabolisme du glucose. La régulation de différents métabolismes hépatiques (alcool, rétinoïdes et glucides) est altérée par la présence de ces deux polluants seuls ou en mélange. Cependant le mécanisme moléculaire d'activation des voies de signalisation par ces xénobiotiques et la diminution d'expression des différentes enzymes n'a pas été complétement établi. Ces résultats suggèrent que la combinaison de polluants persistants de l'environnement pourrait participer à l'altération hépatique conduisant à diverses pathologies (syndrome métabolique, fibrose hépatique). |