Combinaison des analyses thermodynamique, spectrale et chimique pour une approche intégrée de l'évaluation de la pureté et de la stabilité des substances actives pharmaceutiques
An integrated approach of purity and stability assessment of drug substances combining thermodynamic, spectral and chemical analyses
par Rotival Romain Christophe sous la direction de Espeau Philippe
Thèse de doctorat en Chimie physique et analytique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Friday 13 July 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Analyse
  • Biomolécules actives
  • Polymorphisme (cristallographie)
  • Thermodynamique
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Mots clés
Substance active,Stabilité,Polymorphisme,Hydrates,Thermodynamique
Resumé
L'analyse et le contrôle de la qualité pharmaceutique suivent des recommandations internationales en évolution constante. Les exigences de pureté et de stabilité des substances actives sont fondamentales pour assurer l'efficacité et la sécurité des médicaments. A ce jour, les approches analytiques développées discriminent les niveaux de qualité physique et chimique des matériaux d'usage pharmaceutique. Une démarche analytique exhaustive permettant d'une part, l'évaluation de la pureté et de la stabilité physico-chimique des substances actives pharmaceutiques, et d'autre part, la corrélation entre les transformations physiques et chimiques, reste à établir. Ce travail est fondé sur l'exploitation des informations de type thermodynamique, cinétique et structural relatives aux transformations susceptibles d'affecter les substances à l'état solide et en solution. La stratégie développée comporte deux axes. Le premier est un axe exploratoire visant à caractériser la réactivité chimique et l'existence de phases solides alternatives constituées par les polymorphes et des hydrates. Le second axe consiste en la combinaison des méthodes d'analyse thermodynamique, spectrale et chimique, pour l'établissement du profil de stabilité de la substance active. Deux substances actives d'origine chimique entrant dans la composition de médicaments orphelins administrés à l'état solide permettent la mise en application de ce travail.