Identification des protéines de liaison à l'ARN contrôlant la traduction des ARNm 5'TOP et caractérisation de leur régulation par la voie mTOR
Identification of RNA binding proteins controlling 5'TOP mRNAs translation and characterization of their regulation by mTOR pathway
par Nouschi Aurélien sous la direction de Fumagalli Stefano
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Tuesday 15 September 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Biologie moléculaire
  • Nucléotides pyrimidiques
  • Ribosomes
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Mots clés
Biogenèse des ribosomes, Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR), Régulation traductionnelle, 5' Terminal OligoPyrimidine (5'TOP), La-related protein 1 (Larp1)
Resumé
La biogenèse des ribosomes est un processus complexe finement régulé pour s'adapter à la disponibilité en nutriments et en facteurs de croissance ainsi qu'à la présence éventuelle de stress. Une étape clé de la régulation de la biogenèse des ribosomes se fait par la régulation de la traduction des ARNm 5' Terminal OligoPyrimidine (5'TOP) qui codent pour les protéines ribosomiques. Bien que la voie de signalisation mechanistic Target of Rapamycin (mTOR) ait été identifiée depuis des décennies comme activatrice de cette traduction des ARNm 5'TOP, les régulateurs impliqués ainsi que leur contrôle par la voie mTOR n'ont jamais été identifiés avec précision. Dans ce travail, nous avons montré que La-related protein 1 (Larp1), une protéine de liaison à l'ARN cible de mTOR, est indispensable à l'inhibition de la traduction des ARNm 5'TOP en aval de mTOR. De plus, Larp1 semble participer à l'inhibition de la formation du complexe d'initiation de la traduction eIF4F, qui est responsable du recrutement du complexe de pré-initiation 43S sur la coiffe m7G présente à l'extrémité 5' de tous les ARNm. Nous avons également démontré que Larp1 peut se lier à la protéine Poly(A)-Binding Protein (PABP) et à la protéine de la petite sous-unité ribosomique RPS6 et que cette dernière interaction diminue lorsque les sites de phosphorylation de Larp1 dépendants de mTOR Ser 689 et 697 sont mutés en alanine. Ces résultats représentent une avancée importante dans la compréhension de la régulation de la traduction des ARNm 5'TOP par la voie mTOR. Cependant, des études complémentaires sont nécessaires afin de comprendre plus en détail le mécanisme exact par lequel Larp1 réprime la traduction des ARNm 5'TOP.