Étude du déterminisme des pneumopathies interstitielles diffuses associées à la polyarthrite rhumatoïde : facteurs de susceptibilité génétiques et environnementaux
[Study of the determinism of diffuse interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis] : [genetic and environmental susceptibility factors]
par Pierre-Antoine JUGE sous la direction de Philippe DIEUDÉ
Thèse de doctorat en Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le jeudi 24 septembre 2020 à Université Paris Cité

Sujets
  • Méthotrexate
  • Pneumopathie infiltrante diffuse
  • Polyarthrite rhumatoïde
  • Télomères (génétique)
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Mots clés
MUC5B
Resumé
La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) est une manifestation extra-articulaire sévère de la polyarthrite rhumatoïde (PR) associée à une surmortalité importante. Près de 10% des patients atteints de PR vont développer une forme clinique avec présence de symptômes respiratoires mais la réalisation d'un scanner thoracique de haute définition peut mettre en évidence des anomalies interstitielles chez 30 à 58% des patients. Plusieurs facteurs de risque ont été associés à la PR-PID tels que le sexe masculin, l'âge, le tabagisme ou l'activité de la PR. L'impact des traitements spécifiques de la PR comme le méthotrexate (MTX) ou les anti-TNF¿ sur la survenue d'une PID reste actuellement débattu.La PR-PID partage avec la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) plusieurs caractéristiques communes telles que l'aspect de pneumopathie interstitielle commune (PIC), certains facteurs de risque (le sexe masculin, l'âge, le tabagisme...) ainsi qu'une forte morbi-mortalité. Ces points communs laissent suspecter des mécanismes physiopathogéniques ainsi que des facteurs de risques génétiques communs entre PR-PID et FPI.L'objectif de cette thèse était 1) d'identifier des facteurs de risque génétiques associés à la PR-PID par une approche gène-candidat, 2) d'étudier l'impact d'une exposition par MTX sur la survenue d'une PID au cours de la PR.Par l'analyse de données du séquençage d'exome de 101 patients atteints de PR-PID et de 1010 témoins, nous avons mis en évidence dans la population PR-PID un excès de mutations au sein de gènes précédemment liés à des formes familiales de fibrose pulmonaires : TERT, RTEL1, PARN et SFTPC (OR = 3,17 ; IC95% : 1,53 - 6,12 ; P = 9,45x10-4). Dans une deuxième étude génétique d'association cas-témoins internationale incluant 620 patients PR-PID, 614 patients PR sans PID et 5448 témoins, nous avons identifié une forte association entre le facteur de risque génétique principal de la FPI, MUC5B rs35705950, et la PR-PID (ORaj = 3,1 ; IC95% : 1,8 - 5,4 ; P = 7,4x10-5). Cette association était restreinte au sous-phénotype de PIC.Dans une troisième étude rétrospective d'association cas-témoins internationale incluant 410 patients PR-PID et 673 patients PR sans PID, nous avons identifié une association inverse entre exposition au MTX et survenue d'une PID au cours de la PR (OR = 0,43 ; IC95% : 0,26 - 0,69 ; P = 0,0006). Cette association était observée quel que soit le type de PID (PIC ou autre). Enfin, au sein des patients PR-PID, l'exposition au MTX était associé à un délai de détection de la PID (différence de 3,6 ans après ajustement, P < 0,001).Nos deux premiers travaux ont confirmé l'existence d'une architecture génétique commune à la FPI et la PR-PID, notamment chez les patients présentant une PIC. Ces résultats soutiennent l'évaluation dans la PR-PID des traitements spécifiques à la FPI. Dans notre troisième étude, le MTX n'était pas un facteur de risque de survenue d'une PID au cours de la PR.En conclusion, La PR-PID est une maladie complexe multifactorielle constituée de multiples facteurs de risques génétiques et environnementaux. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans le développement d'une PR-PID permettra une meilleure identification des patients à risque ainsi que l'établissement de stratégies thérapeutiques adaptées.