Identification of new genetic determinants that predispose to hepatocellular carcinomas
Identification des nouveaux déterminants génétiques prédisposant aux carcinomes hépatocellulaires
par Jie YANG sous la direction de Jessica ZUCMAN-ROSSI et de Jean-Charles NAULT
Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Oncogenèse
ED 561 Hématologie, oncogenèse et biothérapies

Soutenue le jeudi 05 septembre 2019 à Université Paris Cité

Sujets
  • Adiponutrine
  • Aspect génétique
  • Carcinome hépatocellulaire
  • Cirrhose hépatique
  • Maladies alcooliques du foie
  • Polymorphisme génétique
  • Tumeurs du foie

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Mots clés
PNPLA3 (protéine), TM6SF2, HS17B13
Resumé
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l'un des cancers les plus répandus et les plus meurtriers au monde. Dans le contexte des maladies chroniques du foie, les déterminants génétiques jouent un rôle important dans le développement du CHC. Jusqu'à présent, peu de polymorphismes mononucléotidiques (SNPs) ont été associés de manière reproductible au CHC. Le but de mon projet est d'identifier des marqueurs génétiques prédictif de la survenue du CHC.Par l'étude de cas/témoins, nous avons testé l'association entre une sélection de SNPs et la survenue du CHC, en fonction de l'étiologie et la gravité de l'hépatopathie. Parmi les 7 SNPs liés aux risques du CHC dans des GWAS, aucun des 6 autres SNPs n'était relié au risque de CHC, à l'exception de STAT4 rs7574865 qui était validé comme un facteur de risque CHC développé sur hépatite B chronique chez les Européens. Nous avons également validé que PNPLA3 rs738409 et TM6SF2 rs58542926, deux SNPs étroitement associés au risque de cirrhose liée à la stéatose hépatique alcoolique et non alcoolique, étaient tous marqueurs de risque indépendants du CHC chez les patients avec une maladie alcoolique du foie. L'association ensuite était confirmée de manière prospective dans une cohorte de patients avec cirrhose d'origine alcoolique. En outre, PNPLA3 rs738409 était également un facteur de risque de CHC développé sur foie non-cirrhotique (F0-F1).Enfin, nous avons découvert qu'un nouvel SNP de HSD17B13 (rs72613567), qui protège contre les maladies du foie alcooliques et non alcooliques, protège également contre la survenue du CHC chez les patients avec une maladie alcoolique du foie. Nous avons également observé que le polymorphisme HSD17B13 rs72613567 pourrait atténuer le risque de CHC chez les patients présentant un allèle à risque de PNPLA3.En conclusion, les polymorphismes PNPLA3 rs738409, TM6SF2 rs58542926 et HSD17B13 rs58542926 sont trois marqueurs de risque génétiques du CHC développé sur maladie alcoolique du foie. Les fonctions de ces trois gènes suggèrent que le métabolisme des lipides joue un rôle important dans la carcinogenèse du foie.