Chimiorésistance

Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont des maladies des progéniteurs T qui surviennent principalement chez l'enfant et le jeune adulte. Des facteurs intrinsèques et extrinsèques à la cellule leucémique sont impliqués dans l'initiation et l'expansion leucémique. Les cellules leucémiques infiltrent de nombreux organes dont la Moelle Osseuse (MO) des patients. La MO est composée du tissu hématopoïétique, de cellules stromales, endothéliales, nerveuses et d'adipocytes aussi nommé tissu adipeux médullaire (MAT). Deux types de MAT coexistent, le MAT constitutif, qui concerne les extrémités de certains os et le MAT régulé, qui est généré et s'accroit en réponse à de nombreux stimuli (vieillissement, myéloablation). Chez la souris, les vertèbres thoraciques et caudales contiennent respectivement de la MO pauvre et riche en MAT constitutif. A l'aide du modèle de transplantation in vivo, nous avons observé que les cellules leucémiques de LAL-T humaines et de souris se développent dans les deux territoires médullaires. En revanche, comparées aux cellules leucémiques extraites des vertèbres thoraciques, celles récupérées à partir des vertèbres caudales présentent une expression de marqueurs de surface, un métabolisme global et une progression dans le cycle cellulaire diminuées démontrant un phénotype de dormance. Fonctionnellement, les cellules leucémiques extraites des vertèbres caudales présentent une expansion ex vivo et une propagation in vivo moindre que celles des vertèbres thoraciques. Ces caractéristiques sont le résultat d'une éducation cellulaire indépendante des facteurs intrinsèques puisque les cellules de LAL-T présentent des anomalies génétiques identiques entre les deux territoires médullaires. De plus, cette éducation est un état réversible puisque la transplantation en souris secondaires ou la co-culture à long terme annihile l'ensemble des phénotypes observés dans les vertèbres caudales. Enfin, les cellules leucémiques des vertèbres caudales présentent une résistance intrinsèque plus élevées aux drogues ciblant le cycle cellulaire, i. e. la Vincristine et la Cytarabine mise également en évidence par un protocole in vivo. De façon intéressante, les cellules leucémiques issues du tissu adipeux des gonades ou co-cultivées avec des adipocytes dérivés de cellules stromales partagent les caractéristiques phénotypiques, métaboliques, de progression dans le cycle cellulaire et de chimiorésistance avec les cellules de LAL-T issues des vertèbres caudales. Ces résultats démontrent que les sites de MO orchestrent différemment la propagation des LAL-T et que la MO riche en adipocytes protège les LAL-T des agents utilisés en chimiothérapie. L'analyse transcriptomique préliminaire menée à l'échelon unicellulaire des cellules leucémiques a permis de montrer l'existence d'une population minoritaire dans les vertèbres thoraciques qui partagent une signature transcriptomique commune avec les cellules leucémiques issues des vertèbres caudales. Ces résultats soutiennent l'hypothèse de l'existence d'une niche responsable de la chimiorésistance des cellules leucémiques dans la MO riche en cellules hématopoïétiques et pauvres en adipocytes.