Fatty acid metabolism at the interface between host and Mycobacterium tuberculosis
Le métabolisme des acides gras à l'interface entre l'hôte et Mycobacterium tuberculosis
par Thomas LAVAL sous la direction de Caroline DEMANGEL
Thèse de doctorat en Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le vendredi 11 décembre 2020 à Université Paris Cité

Sujets
  • Acides gras
  • Macrophages
  • Métabolisme
  • Mycobacterium tuberculosis
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Mots clés
Lipides antimicrobiens, Immunométabolisme
Resumé
Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l'agent causal de la tuberculose humaine, a causé 1,6 million de décès en 2017 et on estime que 23% de la population mondiale a une infection tuberculeuse latente. Ce succès est dû au fait que Mtb a mis au point des stratégies sophistiquées pour survivre de façon intracellulaire dans les macrophages, son habitat préféré, pendant de longues périodes. En particulier, on pense que la grande capacité de Mtb à importer et à assimiler les acides gras (AG) dérivés de l'hôte favorise sa persistance à long terme in vivo. Des études antérieures ont montré que Mtb importe des AG saturés et mono-insaturés (AGS et AGMI) - des AG produits à la fois par les bactéries et l'hôte - via un complexe protéique dédié appelé Mce1. Cependant, les mammifères synthétisent de surcroît des AG polyinsaturés (AGPI) ω3 et ω6, groupes d'AG qui jouent des fonctions immunorégulatrices importantes dans les macrophages activés, à travers la génération de métabolites secondaires. Comment l'infection à Mtb module la production d'AGS, d'AGMI et d'AGPI dans les macrophages hôtes, et est-ce que les AGPI sont détournés par les bacilles intracellulaires étaient encore des questions non résolues. Les objectifs de cette thèse étaient donc (i) de déterminer si Mtb importe les différents groupes d'AG sans distinction dans les contextes intra et extracellulaire et via Mce1, et (ii) caractériser la régulation spatio-temporelle de tous les AG dans les macrophages infectés par Mtb. En combinant des approches de traçage par clic-chimie et de lipidomiques quantitatives, j'ai trouvé que Mtb importe efficacement les AGPI ω6, mais pas les ω3, in vitro et à l'intérieur des macrophages. En utilisant des mutants de Mtb déficients pour Mce1, j'ai montré que les AGPI ω6 sont importés via le transporteur Mce1, indépendamment des AGS mais de manière compétitive avec les AGMI. Surtout, j'ai observé que Mtb reprogramme l'anabolisme des AG dans les macrophages hôtes pour induire la synthèse de novo des AGS, AGMI, AGPI ω6 libres et de métabolites dérivés, mais pas des AGPI ω3. Ensemble, mes données suggèrent donc que l'induction sélective des AGPI ω6 lors de l'infection par Mtb peut interférer avec sa persistance intracellulaire de deux manières antagonistes : en alimentant la multiplication du pathogène et en favorisant la réponse inflammatoire des macrophages à l'infection.