Ttc7a, un nouveau régulateur de la fonction des cellules souches hématopoïétiques et de la réponse au stress
Ttc7a, a new regulator of hematopoietic stem cells functions and stress response
par Claire LEVEAU sous la direction de Geneviève de SAINT BASILE
Thèse de doctorat en Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le mardi 09 octobre 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Cellules souches hématopoïétiques
  • Système immunitaire

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Mots clés
Ttc7a, Cellules souches hématopoïétiques, Stress du RE, Prolifération
Resumé
Il est nécessaire au système immunitaire de se développer correctement et de maintenir une balance à l'état basal afin d'être dans des conditions optimales pour répondre à des agressions extérieures. Les mécanismes permettant le maintien de l'homéostasie du système immunitaire ne sont pas encore tout à fait compris. Ttc7a est une protéine peu connue et exprimée de façon ubiquitaire dont l'absence cause d'importantes altérations du système immunitaire à l'état basal dans la souris comme chez l'homme. Dans cette thèse, nous avons cherché à comprendre le rôle de Ttc7a dans le développement et l'homéostasie du système immunitaire en utilisant un modèle murin déficient pour cette protéine. La première partie de notre travail a consisté à déterminer la contribution des différentes populations hématopoïétiques dans les manifestations liées au défaut de Ttc7a dans la souris. Bien que les populations non-hématopoïétiques soient majoritairement responsables de la sévérité de la pathologie, l'absence de Ttc7a joue un rôle intrinsèque dans les cellules du système immunitaire causant une hyperprolifération des leucocytes et une anémie. Nous avons notamment découvert un rôle important de Ttc7a dans la fonction des cellules souches hématopoïétiques (CSHs) qui sont à l'origine de toutes les cellules du sang. Les CSHs déficientes pour Ttc7a présentent un potentiel d'auto-renouvèlement exacerbé induisant une augmentation de leur potentiel de reconstitution qui pourrait être à l'origine de l'hyper-prolifération des cellules en périphérie. De plus nous avons démontré que le défaut de Ttc7a est associé à une resistance accrue au stress et notamment au stress du réticulum endoplasmique dans les CSHs comme dans les leucocytes. Ce travail permet une meilleure compréhension des mécanismes modulant l'homéostasie du système immunitaire. De plus, les mutations touchant le gène Ttc7a étant la cause de déficits immunitaires sévères, la compréhension des fonctions régulées par ce gènes sont nécessaire pour le développement de nouvelles thérapies adéquates.