| Resumé |
La dissection spontanée de l'artère coronaire (SCAD) et les fibromes utérins sont deux pathologies affectant le tissu musculaire lisse, dans les artères pour l'une et dans l'utérus pour l'autre. La première est une forme atypique d'infarctus du myocarde, dont près de 90% des patients sont des femmes d'âge moyen, avec peu ou pas de facteurs de risque cardiovasculaires classiques. La seconde, une forme bénigne de tumeur de l'utérus, affecte les femmes en âge de se reproduire. Ses facteurs de risque sont bien déterminés cliniquement mais les mécanismes sous-jacents nécessitent de plus larges investigations. L'objectif de cette thèse était donc d'investiguer les liens épidémio-génétiques entre ces deux maladies et leurs potentiels facteurs de risque, afin de mieux comprendre leurs mécanismes physiopathologiques. Pour cela, j'ai exploré les corrélations génétiques, à différentes échelles du génome, entre la SCAD et les fibromes utérins et leurs potentiels facteurs de risque. J'ai également investigué les relations de causalité afin d'identifier leurs facteurs de risque génétiques. Enfin, j'ai recherché les gènes et voies biologiques pertinents partagés entre les pathologies et leurs facteurs de risque, afin de mettre en évidence les mécanismes physiopathologiques communs. J'ai d'abord appliqué la corrélation génétique par la méthode LDSC entre les fibromes utérins et 18 traits et maladies cardio-métaboliques. J'ai identifié une corrélation génétique avec la pression artérielle (systolique et diastolique, rg=0.08, P=8.7×10¿¿ et rg=0.12, P=8.2×10¿¿, respectivement). J'ai également rapporté plusieurs corrélations en lien avec l'obésité centrale (indice de masse corporelle, triglycérides et globuline liant les hormones sexuelles, rg=0.11, P=4.1×10¿¿, rg=0.17, P=7.6×10¿¿ et rg=-0.16, P=3×10¿¿ respectivement). J'ai aussi rapporté pour la première fois une corrélation génétique entre les fibromes utérins et la migraine (rg=0.08, P=5.8×10¿¿). J'ai ensuite investigué les associations causales entre ces traits avec la randomisation Mendélienne (MR) et ai identifié l'indice de masse corporelle, les triglycérides et la globuline liant les hormones sexuelles comme facteurs de risque des fibromes utérins (βIMC=0.193, P=3.3×10¿¿, βTG=0.163, P=1.9×10¿¿ et βSHBG=0.005, P=2.5×10¿³ respectivement). Dans un deuxième temps, j'ai appliqué la corrélation génétique et la MR entre la SCAD et 41 facteurs hématologiques et de la coagulation. Je n'ai identifié aucune corrélation génétique, ni aucune association causale entre la SCAD et les réticulocytes, les leucocytes ou les plaquettes. En revanche, mes résultats ont monté une association causale entre la SCAD et une diminution génétique des niveaux du facteur VIII de la coagulation (β=-0.26, P=2.9×10¿³). Enfin, je me suis intéressée à la SCAD et à son association avec la concentration en hémoglobine. J'ai d'abord identifié une corrélation génétique (LDSC) entre ces deux traits (rg=0.11, P=1.8×10¿¿). J'ai ensuite déterminé, grâce à la MR, qu'une augmentation génétiquement déterminée de la concentration en hémoglobine augmentait également le risque de la SCAD (β=0.56, P=3.3×10¿¿), indépendamment de la pression artérielle. J'ai ainsi souhaité détailler cette association avec la corrélation génétique locale et ai identifié 230 régions du génome contribuant significativement à l'héritabilité de chacun des deux traits. Parmi ces régions, 5 d'entre elles contenaient deux signaux distincts, un pour chaque trait, en utilisant la méthode GWAS-PW. J'ai également effectué une analyse gene-based avec LDAK-GBAT révélant 6 gènes significativement associés avec les deux traits. En conclusion, mon travail de thèse a permis de mettre en place une stratégie robuste et fiable pour identifier des facteurs de risque à deux maladies à forte prévalence chez les femmes jeunes. De plus amples investigations, notamment fonctionnelles, seront nécessaires pour approfondir ces résultats statistiques. |