Immunothérapie, Analyse spatiale multi-omique, Biomarqueurs prédictifs, Microenvironnement tumoral, Voies aéro-digestives supérieures, Carcinome épidermoïde

L'essor des immunothérapies a significativement amélioré la prise en charge thérapeutique des cancers, toutefois leur efficacité demeure limitée puisque seulement environ 20% des patients atteints de carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures (CEVADS) répondent favorablement aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Actuellement, l'expression de PD-L1 reste le principal biomarqueur utilisé pour prédire cette réponse, mais sa performance clinique demeure insuffisante et imparfaite, soulignant la nécessité urgente d'identifier des biomarqueurs complémentaires. Dans ce contexte, mon projet a porté sur l'analyse détaillée du microenvironnement tumoral des CEVADS par des approches spatiales multi-omiques. Ces approches offrent l'avantage d'une compréhension fine des interactions cellulaires et moléculaires, ainsi que des échanges dynamiques au sein du tissu tumoral, dans le but d'identifier des biomarqueurs potentiels pour mieux caractériser et stratifier les patients. Dans un premier travail portant sur un carcinome de l'oropharynx, grâce à une analyse multi-omique spatiale combinant les techniques PhenoCycler et Visium sur une même lame de tissu, nous avons pu distinguer trois types tumoraux spécifiques, dont un particulièrement agressif caractérisé par une forte expression des marqueurs moléculaires SOX9, TCF7, CD70 et PDPN. Ce profil agressif semble étroitement lié aux voies de signalisation TGF-beta; et JAK-STAT, impliquées dans la transition épithélio- mésenchymateuse, l'invasion et l'immunosuppression tumorale. En parallèle, dans un deuxième travail portant sur l'étude de 20 CEVADS traités pas immunothérapie, des analyses spatiales avancées ont permis de révéler des interactions précises entre les cellules et de définir des environnements cellulaires spécifiques (« neighbourhoods ») associés à une meilleure ou moins bonne réponse thérapeutique. Ces résultats préliminaires constituent une base prometteuse pour concevoir des stratégies thérapeutiques personnalisées, ciblant précisément les mécanismes identifiés de résistance tumorale. Nous avons également observé une surexpression significative du gène TREM1 dans l'environnement enrichi en polynucléaires, suggérant un rôle potentiel important de ce biomarqueur dans les mécanismes de résistance tumorale. Cependant, ces observations nécessitent des validations supplémentaires et une exploration approfondie pour confirmer leur pertinence clinique et optimiser leur potentiel thérapeutique. Ce travail préliminaire ouvre ainsi des pistes prometteuses pour l'identification de biomarqueurs pertinents et l'amélioration des traitements personnalisés des CEVADS, dans le but ultime d'améliorer l'efficacité clinique et les résultats chez les patients.