Autoinflammation, Immunité innée, Cytosquelette, Trafic intracellulaire, COPI, GTPases RHO, CDC42

Les SAI sont des maladies génétiques rares caractérisées par une inflammation systémique incontrôlée en l'absence d'infection. Ils sont causés par une dérégulation de l'immunité innée, souvent liée à des mutations affectant des voies inflammatoires telles que NF-κB, IL-1β et l'inflammasome. De récentes découvertes ont identifié de nouvelles mutations, notamment des variants C-terminaux de CDC42, associés à des phénotypes sévères regroupés sous le terme de syndrome NOCARH. En revanche, le variant N-terminal Y64C est associé au syndrome de Takenouchi-Kosaki, caractérisé par des traits dysmorphiques, un retard neurodéveloppemental, une macrothrombocytopénie et une inflammation modérée. CDC42, une GTPase de la famille RHO, régule des processus essentiels au fonctionnement immunitaire, notamment la dynamique du cytosquelette, l'adhésion, la migration, la polarité et le cycle cellulaire. La dérégulation des GTPases RHO est associée à des déficits immunitaires et à des maladies inflammatoires. Cette étude a examiné le rôle des variants de CDC42 dans les SAI, en se concentrant sur les anomalies du cytosquelette et des voies de signalisation. Le variant Y64C présente une localisation normale et aucune altération de la polymérisation de l'actine ni de l'activité NF-κB. À l'inverse, les trois variants C-terminaux montrent une accumulation aberrante au Golgi ou au noyau, une polymérisation réduite de l'actine et une phosphorylation et translocation accrues de NF-κB. La dépolymérisation de l'actine n'induit pas l'hyperactivation de NF-κB, suggérant des mécanismes indépendants. Des analyses complémentaires ont étudié le trafic ER-Golgi, le stress du réticulum endoplasmique (RE), l'activation de STING et la réponse aux interférons de type I dans des cellules de patients et des cellules THP-1 exprimant les variants de CDC42. Le variant récurrent R186C perturbe le transport ER-Golgi, provoquant un stress du RE et l'accumulation de STING via un transport rétrograde COPI défectueux, conduisant à une suractivation de STING et à une augmentation des ISG. Un profil similaire est observé avec 192C24, tandis que Y64C et C188Y, qui ne s'accumulent pas dans le Golgi, n'activent ni STING ni les ISG. Un variant hétérozygote T43I a été identifié dans la région N-terminale de CDC42. Bien qu'il n'affecte pas la localisation, le trafic ou les niveaux d'IFN-α, il déclenche une hyperactivation de l'inflammasome Pyrine, probablement via une affinité accrue de CDC42 pour le domaine B30.2 de la Pyrine, indépendamment de NLRP3. Ces résultats suggèrent que CDC42 agit comme régulateur positif de l'inflammasome Pyrine et révèlent un contrôle double impliquant RHOA et CDC42 dans la régulation de l'inflammation médiée par la Pyrine. La localisation des variants influence donc les mécanismes pathogéniques, soit en perturbant le trafic ER-Golgi et en activant STING, soit en modulant l'activité de l'inflammasome Pyrine. Les défauts du transport ER-Golgi et le stress du RE sont des éléments clés de la dérégulation immunitaire dans les variants de CDC42 piégés au Golgi, en cohérence avec les mutations des sous-unités COPI telles que COPA et COPZ1. Les pathologies liées à CDC42 et COPA partagent des défauts de transport rétrograde COPI, essentiels au maintien de l'homéostasie cellulaire et à la régulation immunitaire. Dans les cas COPA, ce défaut induit un stress du RE et active NF-κB et les voies des interférons de type I. Les niveaux élevés d'IFN-α chez les porteurs de CDC42-R186C sont corrélés à la sévérité de la maladie. Ces cas présentent une hyperactivation simultanée de NF-κB, d'IFN-α et de l'inflammasome Pyrine, suggérant la convergence de plusieurs cascades inflammatoires. Ces résultats soutiennent le développement de stratégies thérapeutiques combinées ciblant le trafic intracellulaire, l'hyperactivation de l'immunité innée et la régulation de l'inflammasome Pyrine, offrant des approches plus efficaces pour