| Resumé |
Des études cliniques ont montré que les femmes ayant une masse osseuse élevée ont un risque accru de développer un cancer du sein de mauvais pronostic, indépendamment de l'exposition aux œstrogènes. Cette observation est importante puisqu'elle indique que le microenvironnement osseux favorise la croissance et les métastases du cancer du sein de façon systémique. Cependant, les mécanismes biologiques impliqués chez les patients sont inconnus. Durant ma thèse, nous avons démontré dans un premier temps que l'activation de la signalisation HIF dans les cellules de la lignée ostéoblastique conduit à l'augmentation de la formation osseuse, et donc de la masse osseuse chez la souris, et favorise localement, les métastases osseuses. De plus, nous avons montré que la signalisation HIF dans les cellules de la lignée ostéoblastique augmenter la croissance et la dissémination systémique du cancer du sein (aux os, ainsi qu'aux poumons et plusieurs autres organes). Cet effet est médié au moins en partie, par CXCL12 qui est sécrété dans le sang par les cellules de la lignée ostéoblastique hypoxiques, et qui interagit directement avec les cellules cancéreuses via l'expression de son récepteur CXCR4. La découverte que la lignée ostéoblastique favorise la croissance et la dissémination systémique du cancer du sein a soulevé la crainte que les traitements anabolisants osseux, puissent augmenter le risque de développer un cancer du sein chez des patientes. L'hormone parathyroïdienne (PTH) est le principal agent anabolique osseux utilisé en clinique pour traiter l'ostéoporose. Nous avons montré qu'après un prétraitement par PTH nous observions une augmentation de la croissance et la dissémination systémique du cancer du sein. L'activation de la signalisation PTH dans la lignée ostéoblastique conduit aux mêmes résultats. Nous avons étudié les molécules sécrétées par l'os et circulant dans le sang qui pouvait médié cet effet. Nos résultats indiquent que la sécrétion d'ostéoprotégérine par la lignée ostéoblastique serait en partie responsable de l'effet tumoral lié à l'activation de la signalisation PTH dans les cellules de la lignée ostéoblastique. L'ensemble de nos résultats met en évidence le rôle tumorigénique de la lignée ostéoblastique, sur les métastases osseuses et aussi de manière systémique sur les tumeurs mammaires primaires et les métastases vers des sites extra-squelettiques. Cette découverte est importante pour plusieurs raisons : premièrement, parce que cela indiquent que les patientes traitées avec l'agent anabolique osseux PTH peuvent avoir un risque plus élevé de développer un cancer du sein ; et deuxièmement, parce que cela suggère que l'identification de facteurs circulants associés à une masse osseuse élevée pourrait servir de marqueurs prédictifs pour le cancer du sein mais aussi comme nouvelles pistes thérapeutiques pour prévenir ou limiter la progression du cancer du sein. |