Gallocine

Streptococcus gallolyticus sous-espèce gallolyticus (Sgg) est un pathogène opportuniste chez l'Homme responsable de septicémies et d'endocardites chez les personnes âgées souvent associées à un cancer du côlon. Il a été montré que Sgg produit une bactériocine spécifique appelée gallocine, capable de tuer certaines bactéries commensales du microbiote de l'hôte seulement en conditions tumorales, favorisant ainsi la colonisation de Sgg dans le côlon. L'objectif de cette thèse a été de déterminer le mode d'action de la gallocine et de caractériser les principaux composants impliqués dans sa biosynthèse. Nous avons démontré que la gallocine est une bactériocine de classe IIb constituée de deux peptides appelés GllA1 et GllA2. Elle est active contre divers streptocoques, entérocoques, lactocoques et pédiocoques. Les peptides de la gallocine GllA1 et GllA2 se distinguent par le fait qu'ils contiennent chacun un pont disulfure et sont très peu chargés positivement. Des expériences de perméabilisation de liposomes suggèrent que la gallocine agit en formant des pores dans la membrane, indépendamment de la présence d'un récepteur membranaire. Nous avons identifié un locus génomique de 13 kb qui contient les gènes codant la gallocine ainsi que d'autres gènes potentiellement impliqués dans sa biosynthèse, maturation et régulation. Nous avons tout d'abord caractérisé un système à trois composants activant sa transcription, composé d'un peptide sécrété appelé GSP (« gallocin stimulating peptide ») qui agit via un système à deux composants constitué de l'histidine kinase BlpH et du régulateur de réponse BlpR. Une analyse transcriptomique globale a permis de déterminer que ce système de régulation active spécifiquement la transcription des vingt gènes de ce locus. Puis nous avons caractérisé un deuxième régulateur atypique nommé BlpS, co-transcrit avec BlpR, qui inhibe la transcription de ces vingt gènes en se fixant sur le même site de liaison à l'ADN que BlpR. Puis nous avons montré qu'un ABC transporteur nommé BlpAB est responsable de la sécrétion des peptides GllA1 et GllA2 et du peptide inducteur GSP. Nous avons également identifié le gène gip codant pour un peptide conférant l'immunité à la gallocine. Enfin, nous avons testé le rôle d'une protéine contenant un domaine thiorédoxine potentiellement impliquée dans la formation des ponts disulfure des peptides GllA1 et GllA2. L'ensemble des résultats obtenus au cours de cette thèse permettent de proposer un modèle de la biosynthèse de la gallocine. Il sera important à l'avenir de déterminer l'impact de la gallocine sur le microbiote et d'évaluer son rôle dans des conditions d'infection. L'utilisation de gallocine comme agent antimicrobien pour tuer en particulier les Entérocoques résistants aux antibiotiques ou le streptocoque du groupe B constitue une voie de recherche intéressante.