HDAC3, HDAC6

Le traitement par les inhibiteurs de pan-histone désacétylases (HDAC) s'est avéré efficace dans certaines maladies malignes, telles que les lymphomes T. Cependant, leur utilisation, notamment en association avec de la chimiothérapie, est limitée par l'induction d'une thrombocytopénie. Lors de mon travail, nous nous sommes intéressés aux rôles d' HDAC6 et HDAC3, appartenant respectivement aux classes III et I, au cours de la différenciation mégacaryocytaire (MK). Nous avons montré que ces deux HDAC étaient bien exprimées lors de la différenciation MK et que leur inhibition par des inhibiteurs chimiques ou par ARN interférence conduisait à un défaut de maturation MK. En outre, nous avons montré que HDAC3 régulait la transition de MK immature à mature la différenciation MK. De manière surprenante, chez l'homme, le défaut de maturation des MK et de formation des plaquettes induit par l'inhibition d' HDAC6 est lié à la cortactine, et non à l'acétylation de la tubuline, conduisant à une désorganisation de l'actine et à des changements importants dans la distribution des organites MK. Au contraire, chez la souris, HDAC6 et la cortactine ne sont pas nécessaires à la production des MK et des plaquettes. De même, chez l'homme, l'inhibition chimique et par ARN interférence d'HDAC3 conduit également à un défaut de formation des proplaquettes par action sur les membranes de démarcation, et à un défaut de développement des granules avec un excès de corps multivésiculaires aux dépens des α-granules. L'analyse du transcriptome a montré que de nombreux gènes régulés par HDAC3 sont également régulés par RUNX1. HDAC3 est donc un régulateur important de la différenciation MK, et pourrait former, en association avec RUNX1 un complexe répresseur. Nos résultats suggèrent également que la thrombopénie induite par les panHDACi pourrait être en partie liée à une inhibition d'HDAC3 et HDAC6. Au total, nous avons montré que les HDAC 3 et 6 jouaient un rôle majeur au cours de la phase tardive de la différenciation MK, notamment en régulant le cytosquelette d'actine.