Caractérisation de l'hétérogénéité tumorale et du compartiment lymphocytaire T bénin dans les lymphomes T cutanés, de type Mycosis Fongoïde et syndrome de Sézary
Characterization of the tumoral heterogeneity and the benign T-cell compartment in Mycosis Fungoides and Sézary syndrome
par Marie ROELENS sous la direction de Hélène MOINS-TEISSERENC
Thèse de doctorat en Hématologie
ED 561 Hématologie, oncogenèse et biothérapies

Soutenue le vendredi 09 octobre 2020 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Hétérogénéité tumorale
  • Lymphocytes T
  • Mycosis fongoïde
  • Sézary, Syndrome de
Le texte intégral n’est pas librement disponible sur le web
Vous pouvez accéder au texte intégral de la thèse en vous authentifiant à l’aide des identifiants ENT de l’Université, au sein de l’établissement en utilisant un compte ou en demandant un accès extérieur si vous pouvez justifier de votre appartenance à un établissement chargé d’une mission d’enseignement supérieur ou de recherche

Se connecter ou demander un accès au texte intégral

Les thèses de doctorat soutenues à Université de Paris sont déposées au format électronique

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

TEL (Version partielle de la thèse pour sa diffusion sur Internet (pdf))

Description en anglais
Description en français
Mots clés
KIR3DL2, Mogamulizumab
Resumé
Les lymphomes T cutanés primitifs (CTCL) sont un groupe de néoplasies cutanées dérivant de cellules T à tropisme cutané. Le mycosis fongoïde (MF) est le CTCL le plus fréquent, d'évolution généralement indolente, alors que le syndrome de Sézary est une forme proche mais rare, leucémisée et agressive, qui se caractérise par une érythrodermie prurigineuse généralisée, une lymphadénopathie, et la présence de nombreux lymphocytes atypiques circulants au noyau cérébriforme, dénommés cellules de Sézary. Le diagnostic des formes leucémisées selon les critères internationaux reste encore complexe, du fait de l'absence de marqueur positif universel de cellule de Sézary. Néanmoins, le récepteur KIR3DL2/CD158k a été identifié en 2001 à leur surface, et validé comme marqueur pour le diagnostic et le suivi des patients Sézary à l'hôpital Saint-Louis de Paris depuis 2014. Le premier objectif de ce travail était de comparer et faire connaître les performances du KIR3DL2 par rapport aux critères diagnostiques actuellement admis, depuis son utilisation sur notre site. Par ailleurs, la pathogenèse de ces lymphomes n'est pas entièrement élucidée, en particulier l'origine cellulaire du clone malin, ainsi que les relations entre les compartiments cutanés et sanguins au cours de la maladie. Nous avons pu caractériser les cellules de Sézary grâce au KIR3DL2, et mettre en évidence une hétérogénéité phénotypique et moléculaire inattendue des clones naïfs/mémoires circulants et cutanés dans le syndrome de Sézary. Ces phénotypes peuvent évoluer in vitro après stimulation, et in vivo au cours du temps et des lignes de traitement chez les patients, suggérant un potentiel plastique de ces cellules tumorales. Enfin sur le plan thérapeutique, les traitements actuels ne sont pas curatifs, mais de nouvelles molécules sont en cours de développement. Le pronostic du syndrome de Sézary est grevé d'une forte mortalité infectieuse, les patients présentant des signes d'immunodépression. Les enjeux de demain seront donc de sélectionner les patients pour la thérapie la plus adaptée, tout en préservant leur immunité anti-tumorale et anti-infectieuse. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons exploité nos résultats pour apprécier rétrospectivement l'impact de l'hétérogénéité tumorale, et de l'évolution des profils immunitaires T bénins, sur la réponse et la survenue de toxicités au cours de l'immunothérapie anti-CCR4 par mogamulizumab, des patients MF et Sézary. Nos résultats sont en faveur d'une utilisation plus systématique du KIR3DL2 pour l'identification des cellules malignes de Sézary, en pratique de soins comme en recherche. Une hétérogénéité inter- et intra-individuelle de la population clonale a été mise en évidence concernant les phénotypes naïfs/mémoires, l'expression de récepteurs de chimiokines et cytokines ainsi que des molécules « immune checkpoints ». Elle n'est pas figée dans le temps, mais peut évoluer sous traitement et être responsable de phénomènes de résistance thérapeutique, ce qui sous-tend l'importance d'une caractérisation tumorale fine avant mise sous immunothérapie ou thérapie ciblée. D'autre part, la contrepartie T bénigne est altérée chez ces patients immunodéprimés, et est remaniée sous immunothérapie anti-CCR4, ce qui suggère l'intérêt de nouvelles combinaisons thérapeutiques avec des agents immunomodulateurs et immunothérapies spécifiques.