Roles of VDAC1/TSPO1 complex throughout human érythropoiese, focus on mitophagy
Rôle du complexe VDAC1/TSPO1 au cours de l'érythropoïèse humaine, focus sur la mitophagie
par Martina MORAS sous la direction de Mariano OSTUNI
Thèse de doctorat en Hématologie
ED 561 Hématologie, oncogenèse et biothérapies

Soutenue le jeudi 02 juillet 2020 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Canal anionique-1 voltage-dépendant
  • Dégradation des mitochondries
  • Érythropoïétine recombinante
  • Gène PINK1
  • Gènes de mitochondrie
  • Oeil -- Énucléation
Le texte intégral n’est pas librement disponible sur le web
Vous pouvez accéder au texte intégral de la thèse en vous authentifiant à l’aide des identifiants ENT de l’Université, au sein de l’établissement en utilisant un compte ou en demandant un accès extérieur si vous pouvez justifier de votre appartenance à un établissement chargé d’une mission d’enseignement supérieur ou de recherche

Se connecter ou demander un accès au texte intégral

Les thèses de doctorat soutenues à Université de Paris sont déposées au format électronique

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

Theses.fr

Description en anglais
Description en français
Mots clés
VDAC1, TSPO1
Resumé
Chez les mammifères, les organelles sont éliminées au cours de la différentiation érythroïde pour produire des globules rouges matures. Les mitochondries sont dégradées par une voie d'autophagie spécifique, connue sous le nom de mitophagie. VDAC1 (Voltage Dependent Anion Channel) et TSPO1 (TranSlocator PrOtein) sont deux protéines de la membrane externe de la mitochondrie (MEM), associées pour former un complexe pour lequel il a été décrit, entre autres, un rôle dans l'induction de la mitophagie. Cette fonction, décrite dans des cellules non érythroïdes, est dépendante de la voie de signalisation PINK1/Parkin. En réprimant l'expression de VDAC1 ou TSPO1 par ARN interférence ou en utilisant un ligand synthétique, Ro5-4864, pour moduler les fonctions du complexe, nous avons étudié le rôle du complexe VDAC1/TSPO1 sur la différenciation érythroïde humaine. Quelle que soit la technique utilisée, nous avons observé une réduction de la prolifération et une baisse de l'énucléation des érythroblastes, différenciés à partir de cellules CD34+ issues de sang de cordon. Ceci souligne le rôle essentiel de ce complexe sur la maturation terminale humaine. De plus, et uniquement lors de la diminution de l'expression de VDAC1, nous avons pu observer une accélération de la différenciation. Ces travaux ont permis de mettre en évidence une nouvelle fonction intrinsèque de VDAC1 au cours de la différenciation érythroïde, qui n'est pas liée au complexe formé avec TSPO1. Au cours de ce travail, nous avons également décrit pour la première fois, l'élimination progressive des mitochondries dans les érythroblastes, à partir du stade basophile jusqu'au stade orthochromatique. Ces résultats confirment chez l'homme des données récemment décrites chez la souris. Nous avons également observé que la diminution de l'expression de VDAC1 ou de TSPO1 ou l'ajout de Ro5-4864 inhibe l'élimination des mitochondries. Nos résultats montrent que la diminution de l'expression de VDAC1 réduit l'accumulation de PINK1 au niveau de la MEM et, par conséquent, bloque le recrutement du phagophore, ce qui entraîne une inhibitionde la mitophagie. Nous avons également montré que, dans ces conditions, la réduction de l'élimination des mitochondries est indépendante de NIX, une protéine de la MEM connue pour initier la dégradation des mitochondries dans les réticulocytes de souris. Nos données mettent en évidence pour la première fois l'importance de la voie PINK1/Parkin dans l'élimination des mitochondries au cours de l'érythropoïèse humaine. Nous décrivons également un nouveau mécanisme modulant l'induction de la mitophagie par le contrôle de la quantité de PINK1 à la MEM sous la dépendance de VDAC1.