Liver X Receptor ß (LXRß), Cellules de Schwann (CS), Myélinisation, Système nerveux périphérique (SNP), Oxystérols, Métabolisme lipidique, Régénération nerveuse

Les récepteurs nucléaires Liver X Receptors (LXRs), dont les ligands naturels sont des dérivés oxydés du cholestérol appelés oxystérols, jouent un rôle clé dans la régulation de nombreux processus physiologiques, notamment le métabolisme des lipides, l'homéostasie du cholestérol et la modulation des réponses inflammatoires. Bien que ces récepteurs soient impliqués dans divers tissus, leur rôle dans le système nerveux périphérique (SNP), en particulier dans la myélinisation des cellules de Schwann (CS), reste inexploré. Le processus de myélinisation entraîne d'importants changements dans les CS, tels qu'une augmentation du métabolisme des lipides et du cholestérol. En tant que régulateurs majeurs de ces processus, nous pensons ainsi que les LXRs seraient indispensables à la myélinisation des axones périphériques. Dans cette optique, nos recherches se sont concentrées sur les fonctions du récepteur LXRb, isoforme prédominant du SNP. Les objectifs principaux de mon travail de thèse sont donc : (i) comprendre le rôle du LXRb dans les étapes précoces du développement de la myéline ; (ii) Évaluer son rôle dans la remyélinisation. L'invalidation de LXRb dans les précurseurs des CS dès le stade embryonnaire E12.5, via l'utilisation du modèle LXRbfl/fl::DhhCRE, révèle une absence quasi-totale de CS dans le nerf sciatique post-natal. Cette absence provoquant des défauts majeurs de myélinisation a entraîné des troubles locomoteurs sévères chez la souris et une mort précoce à 7 mois. Ce phénotype létal suggère une implication essentielle de LXRb durant le développement embryonnaire des CS, soulevant des questions sur les mécanismes cellulaires et moléculaires altérés par cette délétion. Pour répondre à ces interrogations, nous avons mis en place un système de culture ex vivo de CS embryonnaires, visant à décortiquer les événements moléculaires sous-jacents. Grâce à des approches d'imagerie et transcriptomiques, nous avons identifié plusieurs voies candidates affectées par l'absence de LXRb dans ces cellules. Parallèlement, nous avons exploré l'invalidation plus tardive de LXRb dans les CS embryonnaire à l'aide des modèles LXRbfl/fl::MpzCre et LXRbfl/fl::Egr2-Cre . L'absence de phénotype évident interroge sur la redondance des mécanismes impliqués. Cependant, dans ces modèles où la recombinaison survient après celle de DhhCre, il est probable que les CS aient franchi les étapes critiques de différenciation nécessitant l'activité de LXRb Ces observations soulignent l'importance des fenêtres temporelles au cours desquelles LXRb apparaît indispensable dans le développement du SNP. Afin d'étudier le rôle potentiel de LXRb; dans la remyelinisation, nous avons mis en place un modèle LXRbfl/fl::MpzCRE-ERT2, permettant une invalidation conditionnelle de LXRb dans les CS myélinisantes à l'âge adulte. Cette délétion, induite par l'administration de Tamoxifène, un agoniste partiel des récepteurs oestrogéniques, active le système Cre-ERT2 et permettrait ainsi de contrôler le moment de l'invalidation du gène d'intérêt. Cependant, nos résultats ont révélé une augmentation paradoxale de l'expression de LXRb dans le nerf sciatique à la suite du traitement. Cela souligne l'importance des contrôles expérimentaux rigoureux dans notre interprétation et remet en question l'utilisation de ce modèle pour étudier le rôle de LXRb dans la remyélinisation. En somme, ce travail met en lumière le rôle crucial de LXRb dans la myélinisation et soulèvent des pistes sur les mécanismes compensatoires potentiels lors de son absence. Les limites rencontrées dans l'étude de la remyélinisation appellent à des recherches supplémentaires pour envisager des solutions thérapeutiques aux neuropathies périphériques.