| Resumé |
L'accident vasculaire cérébral ischémique (AVC) survient lorsqu'une artère cérébrale est occluse par un thrombus, et constitue une cause majeure de mortalité et de handicap dans le monde. Les facteurs de risque tels que le diabète et l'hypertension augmentent son incidence et sa sévérité. Le seul traitement est la recanalisation artérielle ; la thrombolyse a une efficacité limitée et un risque accru d'hémorragie, tandis que la thrombectomie, malgré de meilleurs taux de recanalisation, ne garantit pas systématiquement une issue favorable. En effet, une hypoperfusion peut persister dans le territoire ischémique malgré une recanalisation complète : c'est le phénomène de no-reflow, principalement lié à la thromboinflammation. La thromboinflammation correspond au recrutement plaquette-dépendant de neutrophiles dans les capillaires et veinules post-capillaires, entraînant leur margination, la libération de NETs, des microthromboses et obstructions capillaires. Des études précliniques montrent que la thromboinflammation dépend de l'activité procoagulante des plaquettes médiée par la GPVI, les interactions GPIb-vWF et l'activation du FXIIa déclenchant la voie contact et la libération de bradykinine. Les inhibiteurs de GPVI testés en clinique ont montré une bonne tolérance mais une efficacité limitée lorsqu'ils sont administrés à la recanalisation. Aucun inhibiteur du FXIIa n'a encore été évalué dans l'AVC ischémique, mais des études précliniques et des essais dans l'AVC hémorragique suggèrent une bonne sécurité et une réduction efficace de la thromboinflammation. Les objectifs de cette thèse étaient : 1) d'étudier la contribution relative de la thromboinflammation dans l'aggravation de l'AVC par le diabète et l'hypertension, 2) de modéliser l'initiation de la thromboinflammation pour comprendre la faible efficacité en clinique des inhibiteurs de la GPVI et 3) de tester l'efficacité et la sécurité de l'inhibition combinée de la GPVI et du FXIIa. Pour cela, nous avons développé un modèle microfluidique de thromboinflammation pour les études in vitro, et utilisé des modèles murins d'ischémie cérébrale permanente et transitoire pour les études in vivo. Nous avons montré que la thromboinflammation est le déterminant majeur de l'aggravation de l'AVC en cas de diabète et d'hypertension sévère, plus que l' altération de la vasoréactivité. L'hyperglycémie aiguë, à elle seule, amplifie la thromboinflammation et le volume d'infarctus, confirmant le rôle clé de la thromboinflammation. In vitro, l'hyperglycémie accroît la thrombose et la NETose, qui est également thrombine et flux-dépendante dans notre modèle. Nous avons également confirmé in vivo que la thromboinflammation s'initie immédiatement après l'ischémie, indépendamment de la recanalisation. Avec notre modèle microfluidique, nous avons montré que la thrombose repose sur l'activité procoagulante plaquettaire médiée par la GPVI et la libération de polyphosphates, activant le FXIIa. Le recrutement des neutrophiles et la formation de NETs ne surviennent qu'après la néoformation de fibrine, situant GPVI et FXIIa en amont de la cascade thromboinflammatoire. Ainsi, nous avons établi in vitro que l'inhibition conjointe de GPVI et FXIIa par glenzocimab et FXII900 empêche totalement la thromboinflammation lorsqu'elle est administrée très précocement, mais est inefficace une fois le processus initié, les deux cibles devenant rapidement redondantes. Cela explique la faible efficacité des inhibiteurs de GPVI donnés lors de la recanalisation, alors que la thromboinflammation est déjà engagée. En conclusion, nos résultats identifient la thromboinflammation comme un acteur central de la gravité de l'AVC, notamment en présence de facteurs de risque métaboliques. Ils soulignent l'importance d'un ciblage précoce, avant la recanalisation, et proposent l'inhibition combinée de GPVI et FXIIa comme une stratégie thérapeutique prometteuse. |