Acide bétulinique, Synthon chiral, Endoperoxydes, Activité antiplasmodiale, Hémisynthèse, Réaction en tandem, Hydroperoxysilylation d'Isayama-Mukaiyama

Un endoperoxyde de série 28-norlupane (1), précédemment isolé à partir de Dipterocarpus costatus et Liquidambar formosana a démontré une activité antiplasmodiale in vitro sur la souche FcB1 de Plasmodium falciparum résistante à la chloroquine (FcB1, IC50 = 3,74 µM). Afin d'obtenir ce composé, une approche par hémisynthèse a été mise au point à partir de l'acide bétulinique d'origine naturelle (BA). Ce dernier peut être isolé à partir de l'écorce s'exfoliant du platane (Platanus sp.), qui présente l'avantage d'être une matière renouvelable. Les étapes d'extraction et de purification ont été optimisées en termes de rendement et d'échelle pour atteindre un rendement global de 1,5 % (m/m BA/écorce) à l'échelle de la centaine de grammes. Nos efforts pour développer une synthèse efficace du composé 1, deux stratégies ont été identifiées. La première, en quatre étapes, a permis d'obtenir le composé 1 avec un faible rendement (0,76 % à partir du BA) en raison d'un manque de sélectivité chimique, mais elle est également associée à une grande diversité chimique. La synthèse comprend comme étapes clés une réaction « one-pot » de décarboxylation/élimination et une réaction en tandem d'hydroperoxyl-silylation/désilylation de type Isayama-Mukaiyama catalysée par le cobalt. Parallèlement, une série d'analogues, notamment des endoperoxydes et des composés de suroxydation, ont été obtenus. Tous les produits ont été systématiquement isolés du mélange brut et entièrement caractérisés à l'aide de la RMN 1D/2D et de la HRMS, dans certains cas également à l'aide de la cristallographie aux RX. Tous les composés ont été testés pour leur activité antiplasmodiale contre les souches 3D7 et W2 et pour leur cytotoxicité contre les cellules HUVE, afin de déterminer un indice de sélectivité. Le composé 1 s'est révélé actif avec des valeurs d'IC50 de 1,68 µM (3D7) et 0,46 µM (W2). Un analogue endoperoxyde (11), qui possède un nouveau squelette carboné, a présenté des valeurs d'IC50 intéressantes, respectivement inférieures à 0,48 et 0,32 µM. Enfin, l'analogue 13, issu d'une suroxydation, a également montré une activité prometteuse avec des valeurs d'IC50 respectivement de 1,82 (3D7) et 1,33 (W2) µM. Ces activités étaient toutes associées à un bon index de sélectivité. La seconde stratégie comporte neuf étapes, sans problèmes majeurs de purification à chacune des étapes. Elle a permis d'obtenir le composé 1 avec un rendement non optimisé de 0,09 %. Enfin, la stratégie a été employée pour synthétiser l'analogue 29-désoxy correspondant. Ce travail met en évidence le potentiel de l'acide bétulinique en tant que synthon chiral naturel pour le développement d'une chimie durable. Une bibliothèque de dérivés 28-nortriterpènes a été préparée à partir de ce composé en utilisant différentes stratégies. Parmi eux, de nouveaux endoperoxydes ont été identifiés avec une activité antiplasmodiale prometteuse.