Epigénétique, Histone méthyltransférases, Inhibiteurs bisubstrats, Chimie médicinale, Setdb1, Chimie biologique, Criblage

L'expression ou l'activité anormale des histone méthyltransférases (HMTs), une classe d'enzymes épigénétiques qui catalysent la méthylation des résidus lysine et arginine des histones, peut conduire à des profils épigénétiques aberrants et contribuer au développement de nombreuses pathologies, dont les cancers et certaines maladies infectieuses. Les HMTs sont donc des cibles thérapeutiques intéressantes. Bien que plusieurs inhibiteurs des HMTs aient été développés, la plupart de ces inhibiteurs manquent de sélectivité et d'efficacité. Le développement d'inhibiteurs bisubstrats représentent une stratégie intéressante pour surmonter ces limitations. En effet, les inhibiteurs bisubstrats ciblent simultanément la poche du cofacteur S-adénosyl-L-méthionine (SAM), et celle de la lysine ou de l'arginine de l'histone, qui composent toutes deux le site catalytique des HMTs. Cette particularité les rend plus sélectifs et plus puissants que les inhibiteurs classiques compétitifs du SAM ou du substrat. Dans ce travail, une chimiothèque originale de nouveaux inhibiteurs bisubstrats des HMTs a été conçue. Le rationnel repose sur la synthèse de divers mimes du cofacteur SAM et de mimes de substrats, liés de manière covalente pour obtenir des inhibiteurs bisubstrats potentiels. En particulier, une série de composés bisubstrats a été conçue pour cibler SETDB1. SETDB1 catalyse la méthylation de H3K9 et est impliquée dans de nombreuses maladies, dont plusieurs cancers. Bien que SETDB1 soit une cible très pertinente, aucun inhibiteur spécifique de cette enzyme n'a encore été développé. Une voie de synthèse a été développée et optimisée permettant d'obtenir plusieurs inhibiteurs bisubstrats potentiels. Les composés sont testés pour leur capacité à inhiber les HMTs in vitro et in cellulo. De plus, un test de criblage a été optimisé pour évaluer l'activité des composés sur les marques de méthylation des histones directement dans les cellules cancéreuses.