Ischémie cérébrale, Démence post-AVC, Electrophysiologie, Kynurenine, Indolamine 2,3-dioxygenase, Thérapie cellulaire, Cellules Mononucléees, Ephrine B2

L'accident Vasculaire Cérébral (AVC) est la 3ème cause de mortalité dans le monde, la 1ère cause de handicap acquis mais aussi la 2ème cause de démence après la maladie d'Alzheimer. L'augmentation de l'incidence des facteurs de risque vasculaire ou leur traitement insuffisant, comme l'HTA et le diabète, et l'augmentation de la survie des patients ayant fait un AVC grâce à une meilleure prise en charge initiale, fait craindre une augmentation drastique du nombre de patients développant des troubles cognitifs lors des 2 prochaines décennies. Il est donc indispensable de construire des modèles pré-cliniques de démence post-AVC, reproduisant au mieux la réalité clinique et qui nous permettrons d'en étudier les mécanismes et tester de nouvelles thérapeutiques. Nous avons ainsi caractérisé un modèle de démence post-AVC après ischémie cérébrale focale permanente de l'artère cérébrale moyenne (pMCAo) chez la souris diabétique, par une analyse comportementale (déficit sensorimoteur, anxiété, dépression, mémoire à long terme), électrophysiologique (potentialisation à long terme des hippocampes par MEA), histologique (mort neuronale, raréfaction de la substance blanche, densité de la microglie/macrophages, densité des astrocytes et densité vasculaire) ainsi que par l'étude biochimique de la voie du métabolisme de la kynurénine, activée par l'inflammation cérébrale, importante dans ce modèle. Nous avons montré que ces souris présentaient à 40 jours de l'AVC, une altération de la mémoire spatiale, de la LTP hippocampique, une dégénérescence neuronale hippocampique, une infiltration microgliale/macrophages exacerbée en péri-infarctus et une raréfaction de la substance blanche. Ces altérations étaient corrélées aux taux sériques de l'acide quinolinique qui est neurotoxique et inversement corrélées aux taux sériques de l'acide kynurénique qui est neuroprotecteur. Nous suggérons que ces métabolites sont des candidats biomarqueurs de la démence post-AVC et une éventuelle cible thérapeutique. Dans un second temps, et dans la continuité des travaux du laboratoire sur la thérapie cellulaire, nous avons administré des cellules mononuclées de sang périphérique de patients diabétiques et stimulées à l'éphrineB2 (CMN+). A court terme (J3), nous avons montré une réduction du volume de l'infarctus cérébral et de la mort cellulaire et une accélération de la récupération du déficit sensorimoteur. Néanmoins cette thérapie cellulaire n'a pas empêché la mise en place du déclin cognitif à J40. Ce nouveau modèle va donner suite à une étude clinique pour évaluer la pertinence de ces biomarqueurs à la phase aiguë comme outil prédictif de la démence post-AVC. Enfin, nous faisons l'hypothèse que l'absence d'effet pérenne des CMN+ est en relation avec l'absence pérenne de l'action immunomodulatrice des CMN au cours du temps que nous évaluerons prochainement