Protéase, VIH, PR1, PR2, Résistance naturelle, Inhibiteur de protéase, Bioinformatique, Variabilité structurale, Alphabet structural

Le Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de type 2 (VIH-2) est prédominant essentiellement en Afrique de l'Ouest comparé au VIH de type 1 (VIH-1) qui est répandu dans le monde entier. L'arsenal thérapeutique contre VIH-2 correspond aux anti-rétroviraux développés pour lutter contre le VIH-1, or le VIH-2 est naturellement résistant à certains de ces médicaments. Une stratégie possible est de cibler une des protéines impliquées dans le cycle viral du VIH-2. Dans notre cas, nous avons choisi d'étudier la cible des protéases du VIH-2 (PR2), enzyme impliquée dans la maturation des protéines du virus. Il est donc important de rechercher et de développer de nouvelles molécules inhibitrices de la PR2.Le projet de cette thèse est d'améliorer la compréhension des facteurs contribuant à la sélectivité et l'efficacité des inhibiteurs pour la protéase du VIH-1 (PR1), qui sont modifiés ou absents de la PR2 à l'aide d'outils de bioinformatique structurale et de protocoles statistiques développés au sein de l'équipe. Pour cela, nous avons cherché (i) à mieux comprendre la flexibilité de la PR2 lors de la fixation des ligands, (ii) à explorer l'impact des variations de séquence entre PR1 et PR2 sur leur structure tridimensionnelle (3D) et (iii) sur leur site de liaison.Nos résultats ont mis en évidence les régions variables de la PR2 qui se déforment lors de la fixation des ligands, particulièrement les régions elbows et flaps. Bien que les deux chaînes du dimère de la PR2 présentent la même séquence en acides aminés, certains résidus du site de liaison ont des conformations différentes entre les deux chaînes, traduites par une asymétrie, ce qui permet à la PR2 de reconnaître et fixer des ligands divers et variés.La comparaison des structures de PR1 et PR2 a montré que certaines régions présentent des variabilités structurales différentes entre PR1 et PR2 et que certaines de ces différences sont dues aux substitutions entre les deux protéases comme pour la région des elbows. Ces différences structurales pourraient modifier la flexibilité des régions flaps de la PR2 par rapport à PR1, et ainsi jouer un rôle dans la transition de l'état semi-ouvert à l'état fermé, et avoir un impact sur la fixation des ligands. De plus, nous avons montré que certaines substitutions dans le site de liaison (T31S, V32I, M46I, I47V, L76M et V82I) entraînent des changements structuraux des chaînes principales et latérales de résidus impliqués dans l'interaction avec les ligands pouvant ainsi modifier l'interaction avec ceux-ci ; ces changements structuraux semblent expliquer les différences d'interaction observées dans la littérature pour l'amprenavir et le darunavir chez PR2 par rapport à PR1. L'ensemble des changements structuraux observés permettent de mieux comprendre les mécanismes de résistance de PR2 contre les IPs, ce qui permet de fournir des informations pour développer des IPs spécifiques à PR2.