Rétrovirus, HTLV-1, TSP/HAM, ALCAM, Barrière hémato-encéphalique, Transmigration, Lymphocytes, Exosomes, Oncogenèse, Tax

Le virus humain de la leucémie T de type 1 (HTLV-1) est l'agent étiologique de deux pathologies majeures pour lesquelles il n'existe aucun traitement efficace : la paraparésies pastique tropicale ou myélopathie associée à HTLV-1 (TSP/HAM) et la leucémie à cellules Tde l'adulte (ATL). Le travail effectué au cours de ma thèse est composé de deux projets étudiant les modifications physiopathologiques induites par HTLV-1. Durant les étapes précoces du développement de la TSP/HAM, l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est altérée et les lymphocytes infectés par HTLV-1 migrent dansle système nerveux central. Notre premier projet s'intéresse aux mécanismes de franchissement de la BHE par les lymphocytes infectés. Nous nous sommes notamment intéressés au rôle de laprotéine de surface ALCAM dans la transmigration. Nous avons mis en évidence qu'ALCAM est surexprimée à la surface des lymphocytes infectés par HTLV-1. Cette surexpression est la conséquence de l'activation de la voie NF-kB canonique par le transactivateur viral Tax. Par ailleurs, l'expression d'ALCAM n'est pas modifiée sur l'endothélium de la BHE. Nous avons également montré que l'inhibition d'ALCAM réduit significativement la transmigration des lymphocytes infectés par HTLV-1 au travers d'un modèle de BHE in vitro. La protéineALCAM a donc une importance fonctionnelle dans la transmigration des cellules infectées parHTLV-1 au cours de la TSP/HAM. Les vésicules extracellulaires, parmi lesquelles les exosomes, participent à la communication intercellulaire. Elles pourraient également avoir un rôle majeur dans la modulation de la réponse immunitaire et la mise en place du microenvironnement tumoral. Laprotéine Tax, qui joue un rôle important dans l'oncogenèse liée à HTLV-1, est retrouvée dans les exosomes des cellules infectées. Les exosomes contenant Tax participeraient à l'oncogenèse virale. Notre second projet cherche à déterminer les mécanismes d'adressage de Tax aux exosomes. Nous suggérons qu'il n'existe pas de voie unique d'adressage de Tax aux exosomes.En particulier, la protéine Tax contiendrait plusieurs domaines protéiques indépendants d'adressage aux exosomes. Ceci fait de Tax une protéine tout à fait originale.Ces travaux permettent d'améliorer la compréhension de la pathogenèse liée à HTLV1.Le franchissement de la BHE est déterminant pour le développement de la TSP/HAM et la voie exosomale pourrait avoir un rôle majeur dans l'oncogenèse liée à HTLV-1.