Bioconjugaison, Chimie click, Synthèse en phase solide, Anticorps multi-spécifiques

Les thérapies actuelles contre le cancer comprennent la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et l'immunothérapie. Cette dernière, en particulier les anticorps, joue un rôle clé dans la lutte contre les cancers. Cependant, les anticorps monoclonaux présentent certaines limites, telles que la résistance ou une efficacité restreinte, ce qui suscite un intérêt croissant pour les anticorps bispécifiques (BsAbs) et trispécifiques (TsAbs). Les méthodes biologiques traditionnelles de production de BsAbs comportent plusieurs inconvénients. Parmi ceux-ci figurent de faibles rendements et des difficultés de purification qui compliquent la production. La recombinaison et l'assemblage des chaînes d'anticorps peuvent être inefficaces, entraînant une hétérogénéité des produits. De plus, ces méthodes nécessitent souvent des modifications génétiques complexes et des systèmes d'expression sophistiqués, ce qui augmente à la fois les coûts et la complexité des procédés. Pour surmonter ces limitations, des approches alternatives basées sur la bioconjugaison chimique et la chimie « click » bio-orthogonale ont été développées. Ces stratégies permettent un meilleur contrôle des modifications d'anticorps, garantissant une production plus homogène et offrant une plus grande flexibilité dans la conception des BsAbs. La modification chimique des anticorps est explorée afin d'améliorer leur efficacité. Plusieurs stratégies sont envisagées, notamment les modifications site-spécifiques d'acides aminés, l'ingénierie des ponts disulfures et l'utilisation de la chimie « click » bio-orthogonale. Des technologies telles que la stabilisation par agrafage de ponts disulfures ont été développées, offrant une meilleure stabilité et une plus grande flexibilité pour la modification des anticorps. Inspiré par la synthèse peptidique en phase solide (SPPS), ce projet vise à développer une approche en phase solide pour la conjugaison protéine-protéine, en utilisant les anticorps comme modèles pour la synthèse de chaînes protéiques. Pour atteindre ces objectifs, nous développons une série de linkers permettant à la fois l'attachement réversible des protéines à la résine et l'élongation de la chaîne protéique au moyen d'une chimie « click » hautement efficace. Ces linkers reposent sur des structures de pyridazinedione afin de permettre une modification rapide des cystéines ainsi qu'une double modification bio-orthogonale des protéines.