TSPO (Translocator Protein), VDAC (Voltage Dependent Anion Channel), Globules rouges, ATP (Adenosine triphosphate), Mitophagie, Plasmodium falciparum, Zinc-Protophorphyrin, Espèces réactives de l'oxygène, Nouvelles voies de perméabilité

La protéine translocase (TSPO) est une protéine ubiquitaire, localisée principalement à la membrane externe mitochondriale. Quelques études des années 1990 ont reporté la fixation de ligands de cette protéine à la membrane des globules rouges (GR) et d'autres cellules sanguines ainsi qu'à la membrane plasmique des astrocytes. 20 ans plus tard, en 2009, trois différentes équipes identifient une deuxième isoforme de cette protéine (TSPO2) qui est proposée comme étant spécifique du lignage érythroïde. Cependant, la distribution des isoformes de cette protéine reste est encore mal connue, ainsi que leur(s) fonction(s) tant dans les précurseurs érythroïdes que dans les GR matures. Les résultats de cette thèse confirment que les deux isoformes de TSPO sont différentiellement localisées dans la lignée erythroïde. TSPO1 est présente à la membrane externe mitochondriale alors que TSPO2 est localisée à la membrane plasmique des GR matures, dans un complexe macromoléculaire qui inclut d'autres protéines telles que le canal anionique dépendant de voltage (VDAC), le transporteur de nucléotides d'adénine (ANT) et des protéines du cytosquelette comme la spectrine.Nos premiers résultats obtenus à partir des modèles cellulaires érythroïdes nous ont permis de proposer que TSPO1 soit impliqué dans le processus de mitophagie qui servira à éliminer les mitochondries lors de l'érythropoïèse. Nous avons aussi montré que le complexe TSPO2/VDAC participe à la libération d'ATP par les GR matures. Des études précédentes ont montré que l'addition des ligands spécifiques de la TSPO sur des GR infectés par Plasmodium falciparum (Pf) inhibait la croissance du parasite. Nous avons identifié de nouveaux ligands qui présentent une action antiparasitaire accrue, et nous avons montré pour la première fois que les ligands de TSPO induisent l'import de ZnPPIX dans le GR. Dans les GR infectés, l'entrée de ZnPPIX provoque une augmentation du stress oxydant, liée à la diminution de la capacité anti-oxydante du glutathion, déjà réduite par l'activité du parasite, et provoquant la mort du parasite. Ces résultats permettent de proposer l'hypothèse que le complexe TSPO/VDAC est un composant crucial des nouvelles voies de perméabilité induites par l'infection.Les deux isoformes de TSPO elles-mêmes ou les complexes dans lesquelles elles sont impliquées, ont différents rôles tout au long du cycle de l'érythrocyte, de la différentiation érythroïde jusqu'au GR mature. Ces fonctions dépendent de la composition du complexe car elles sont directement liées aux propriétés des protéines partenaires. Si nous pouvons envisager que le transport de cholestérol ou de ZnPPIX soit fait par la translocase TSPO, la libération d'ATP semble liée à l'activité du canal VDAC. De plus, la localisation subcellulaire du complexe sera aussi déterminante pour sa fonction.