Accident ischémique cérébral, Thrombo-inflammation, Agrégation plaquettaire, Fibrinogène, Rt-PA, Neutrophiles, Transformation hémorragique, Hyperglycémie

Malgré le développement récent des traitements de revascularisation, les accidents ischémiques cérébraux (AIC) restent une cause majeure de handicap neurologique et de mortalité. Des études expérimentales suggèrent l'implication de mécanismes microvasculaires thrombo-inflammatoires dans le développement des lésions neuro-vasculaires ischémiques. L'importance et la réalité de ces phénomènes, leur chronologie et les principaux acteurs cellulaires et moléculaires impliqués restent encore débattus dans la littérature. L'objectif principal de ce travail de thèse a été d'étudier l'atteinte microvasculaire dans un modèle d'ischémie-reperfusion cérébrale chez le rat. Dans une première partie, nous montrons à l'aide d'un modèle de microscopie intra-vitale, que l'atteinte microvasculaire thrombo-inflammatoire est précoce débutant dès l'occlusion artérielle,d'aggravation progressive, de localisation post-capillaire et dont l'étape initiale est l'adhésion endothéliale neutro-plaquettaire. Nous avons pu mettre en évidence un continuum de conséquences délétères de l'atteinte microvasculaire avec l'apparition de micro-thromboses fibrino-leucoplaquettaires post-capillaires puis d'une extravasation des neutrophiles avec rupture de la barrièrehémato-encéphalique (BHE) et transformation hémorragique (TH). Dans une deuxième partie de ce travail, nous montrons qu'une hyperglycémie préexistante àl'AIC exacerbe l'atteinte microvasculaire thrombo-inflammatoire responsable d'une reperfusion incomplète après recanalisation et de la survenue de TH. Ces TH co-localisaient avec les zones de reperfusion incomplète remettant en cause le paradigme actuel concernant la physiopathologie des THcomme conséquences d'une reperfusion délétère. Dans une troisième partie, nous montrons que l'administration précoce de rt-PA IV réduit l'atteinte micro-thrombotique avec amélioration de la perfusion microvasculaire et réduction du volume de l'infarctus cérébral. L'impact du rt-PA serait lié par une profonde hypofibrinogénémie responsable d'une activité hypo et dé-agrégante plaquettaire. En conclusion, l'atteinte microvasculaire thrombo-inflammatoire à la phase aiguë des AIC joue un rôle majeur dans le développement des lésions neuro-vasculaires avec un risque thrombotique précoce évoluant vers un risque hémorragique retardé. Une meilleure compréhension de ces phénomènes biologiques microvasculaires complexes ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement des patients atteints d'un AIC.