Clusiaceae, PPAPs, Guttiférones, Déréplication, Cpc, Biotransformations, Endophytes, Mélanome, Thérapie anticancéreuse

Symphonia globulifera (Clusiaceae) est une plante médicinale tropicale largement répandue sur les continents américain et africain. Très utilisée en médecine traditionnelle, elle a fait l'objet de nombreuses études phytochimiques ayant conduit à l'identification de composés polycycliques polyprénylés acylphloroglucinols (PPAPs), dont les guttiférones représentent les composés majeurs. Ces derniers se distinguent par diverses propriétés pharmacologiques, notamment des activités antiparasitaires, antimicrobiennes, antivirales et cytotoxiques, leur conférant un fort potentiel thérapeutique. Le latex de S. globulifera s'est révélé être la matrice végétale la plus riche en guttiférones, les guttiférones A, C et D représentant plus d'un quart des métabolites secondaires du latex issu des spécimens guyanais. Afin d'avoir accès à cette ressource naturelle, notre équipe a établi des collaborations avec la Guyane française (GF), la Côte d'Ivoire (CI), le Brésil (BR) et le Cameroun (C) afin de mener une étude métabolomique comparative. Le latex récolté dans chaque région a été extrait par macération méthanolique, puis analysé par LC-HRMS/MS. Les données obtenues ont permis la construction d'un réseau moléculaire (MN) via la plateforme GNPS et le logiciel Cytoscape®. Ce réseau moléculaire a mis en évidence un cluster principal regroupant les guttiférones caractérisées par des ions [M+H]+ à m/z 602 ou 670, correspondant aux guttiférones A et C ainsi qu'à leurs isomères. En raison de la présence de nombreux stéréoisomères, ces composés présentent des profils de fragmentation MS/MS très similaires, limitant leur identification putative. Pour affiner l'annotation, une déréplication par RMN-13C assistée par le logiciel MixONat® a été réalisée. L'approche intégrée MS/MS-RMN a permis d'identifier les guttiférones C et D dans tous les échantillons, suggérant leur rôle de marqueurs chimiques caractéristiques de l'espèce. La guttiférone A a été spécifiquement détectée dans le latex guyanais, tandis que la guttiférone B et le mélange guttiférone E - xanthochymol ont été détectés comme les composés principaux dans les latex C et BR respectivement. Ces composés ont été isolés par chromatographie de partage centrifuge (CPC) et quantifiés par HPLC. Des essais de biotransformation ont ensuite été menés à partir de champignons endophytes isolés de S. globulifera, aboutissant à la cyclisation des guttiférones. Parmi les souches testées, Pseudopestalotiopsis simitheae a montré la meilleure efficacité de conversion, avec des taux supérieurs à 70 %. L'évaluation de l'activité antiproliférative des guttiférones et de leurs dérivés hémisynthétiques a été réalisée sur des cellules de mélanome humain métastatiques et chimiorésistantes (lignée A2058). Après 72 heures de traitement, les guttiférones ont affiché des valeurs d'IC50 de l'ordre de la dizaine de micromolaires, comparables à celles du Vemurafenib, un inhibiteur BRAF utilisé en clinique. Les dérivés hémisynthétiques des guttiférones C - D ont démontré une amélioration de l'activité cytotoxique d'une unité logarithmique. Pour évaluer leur sélectivité, la cytotoxicité de ces composés a également été mesurée sur des fibroblastes (lignée CCD 1058SK), permettant le calcul de l'indice de sélectivité (SI). Le mélange des 3,16-oxyguttiférones C - D a présenté le meilleur profil, avec un SI de 137.63. Par ailleurs, une altération significative de l'intégrité du cytosquelette a été observée : les cellules traitées présentaient une morphologie arrondie et une accumulation périnucléaire de tubuline, traduisant une dépolymérisation similaire à celle induite par le nocodazole, médicament standard de référence. Enfin, des études de docking moléculaire ont confirmé l'affinité de tous les composés pour la tubuline, en particulier au niveau du site de liaison de la vinblastine. Les guttiférones C - D et leurs dérivés ont affiché les meilleures énergies de liaison, confortant leur mécanisme d'action potentiel.