Exposome, Chimie, Bio-informatique, Xénobiotiques, Lc-Hrms, Périnatal

De nos jours, la population est largement exposée à des substances chimiques, ou xénobiotiques. Ces expositions, de plus en plus préoccupantes, notamment celles survenues pendant la période périnatale, où l'organisme est particulièrement vulnérable, pourraient avoir des effets à long terme sur la santé des individus. La caractérisation de ces expositions nécessite des méthodes adaptées. Les avancées technologiques ont permis le développement d'outils analytiques de plus en plus performants, comme la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse à haute résolution (LC-HRMS), qui contribue à l'amélioration de la détection et de la caractérisation de composés chimiques. Cependant, la taille et la complexité des données produites par ce type d'approche, notamment dans le cadre d'analyses de grandes cohortes, rendent leur exploitation manuelle difficile. Dans ce contexte, mes travaux de thèse ont consisté à développer des stratégies de traitement automatisé des données pour caractériser l'exposome chimique dans des jeux de données métabolomiques produits par LC-HRMS sur des échantillons de méconium (n = 308) et de lait maternel (n = 320) collectés au sein de la cohorte de naissance, EDEN. Deux stratégies ont été développées. La première approche dite de « suspect screening » est semi-ciblée et consiste à rechercher les signaux générés à partir d'une liste de molécules dont la présence dans les matrices analysées est suspectée. Cette stratégie comprend la prédiction des métabolites des molécules suspectées et la recherche automatique de leurs signaux dans les jeux de données LC-HRMS. L'évaluation de la méthode de prédiction des métabolites a été réalisée en comparant les structures des métabolites générés par notre approche avec les profils métaboliques référencés dans la base de données SMPDB (The Small Molecule Pathway Database) pour 60 composés exogènes. Environ 70 % des métabolites ont été correctement prédits dans notre étude et, tous les métabolites ont été correctement produits pour 50 % des composés. Des marqueurs potentiels d'exposition à un certain nombre de xénobiotiques ont pu être détectés dans le méconium et le lait maternel. L'examen de leurs défauts de masse a permis de renforcer l'identité des métabolites qui présentent des défauts de masse différents mais proches de celui du parent avec un écart plus important pour les métabolites conjugués que les non conjugués. La deuxième approche non ciblée a été développée pour extraire, sans a priori, les signaux potentiels de marqueurs d'exposition. Cela comprend : i) l'enrichissement isotopique de la matrice de données (signaux spécifique des isotopes 12C/13C, 79Br/81Br, 35Cl/37Cl ou 32S/34S), ii) la filtration spécifique de paires de signaux correspondant à des couples de métabolites conjugués et non conjugués et, iii) l'attribution de la fréquence de détection de chaque signal sur l'ensemble des échantillons. L'application de notre stratégie au jeu de données issus d'échantillons de méconium a permis de réduire sa taille d'un facteur six (de 155 047 à 25 276 signaux). La présence d'espèces halogénées et de couples de métabolites conjugués/non conjugués a pu être révélée. Grâce à l'annotation automatique intégrant les informations issues de l'enrichissement isotopique, le nombre de candidats possibles a pu être réduit. Des marqueurs d'exposition aux xénobiotiques courants, tels que le paracétamol, la caféine et la nicotine, ont été détectés avec succès, démontrant le potentiel du méconium pour révéler une exposition in utero. Cette étude a permis de mettre en évidence une exposition très précoce, via l'exposition maternelle pendant la grossesse. Les stratégies proposées apparaissent très prometteuses pour l'étude de l'exposome chimique dans de grands jeux de données LC-HRMS non ciblés. Ces approches pourraient également être utilisées pour traiter les données issues de n'importe quelle matrice.