P-Glycoprotéine, Abcb1, Mdr1, Phénotypage, Lipidomique, Métabolomique, Interactions médicamenteuses

La glycoprotéine P (P-gp), membre de la famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette), est un transporteur clé dans l'efflux de composés xénobiotiques et est impliqué dans la variabilité pharmacocinétique interindividuelle. Il existe plusieurs approches pour anticiper la variabilité pharmacocinétique médiée par la P-gp. Le génotypage du gène ABCB1 a été largement étudié à cette fin, mais ne reflète que partiellement l'activité P-gp. Le phénotypage permet de prendre en compte l'intégralité de l'activité P-gp en utilisant des sondes telles que la digoxine, la fexofénadine et le dabigatran etexilate. Cependant, cette méthode est difficilement applicable en pratique clinique principalement pour des raisons éthiques. Il apparait donc utile d'identifier des biomarqueurs endogènes pour déterminer le phénotype de la P-gp afin de prédire son activité in vivo avant d'initier un nouveau médicament. En raison de la forte prévalence de la polymédication et des comorbidités multiples, le patient âgé est particulièrement affecté par la variabilité interindividuelle médiée par la P-gp. Dans un premier temps, pour mesurer l'importance de cette situation, nous avons mené une étude observationnelle auprès de 909 patients hospitalisés dans une unité gériatrique aiguë et traités par anticoagulants oraux directs (AODs), substrats connus de la P-gp, afin de mesurer la prévalence et les facteurs associés aux interactions médicamenteuses impliquant la P-gp. Dans un second temps, nous avons réalisé une analyse lipidomique globale à partir d'échantillons plasmatiques de volontaires sains sélectionnés en fonction de leur génotype ABCB1 et ayant reçu de la clarithromycine, un inhibiteur de la P-gp, afin d'identifier des candidats biomarqueurs lipidiques de l'activité P-gp. Notre analyse a révélé des changements dans les niveaux plasmatiques de certaines espèces lipidiques, en particulier des céramides, selon le statut ABCB1 et de l'inhibition pharmacologique par la clarithromycine. Dans un troisième temps, nous avons étudié le rôle de la P-gp dans le métabolisme intracellulaire physiologique des sphingolipides pour expliquer les résultats obtenus in vivo par une approche mécanistique. À cette fin, nous avons utilisé un modèle cellulaire MDCK transfectées avec le gène MDR1 humain et exposées à plusieurs inhibiteurs de la P-gp, l'elacridar, inhibiteur de référence sur modèle cellulaire exprimant la P-gp, et la clarithomycine, car utilisé dans notre étude chez les volontaires sains. Nos analyses ont mis en évidence des variations dans les taux de glycosphingolipides intracellulaires du fait de la transfection du gène MDR1 humain et dans une moindre mesure, selon l'exposition aux différents inhibiteurs.