Prématurité, Vieillissement, Inflammation périnatale, Neuroinflammation, Encéphalopathie du prématuré, Inflammaging, Microglie, Insulinorésistance, Cellules souches mésenchymateuses humaines (HuMSCs)

Les processus inflammatoires jouent un rôle crucial dans la physiopathologie de nombreuses maladies. C'est le cas des pathologies de l'enfant prématuré et des maladies liées à l'âge (MLA), respectivement liées à l'inflammation périnatale et à l'inflammaging. Plus de 40 % des naissances prématurées sont concernées par un syndrome inflammatoire périnatal. Ce dernier est responsable de l'émergence de processus neuroinflammatoires, facteurs de risque majeur de lésions cérébrales périnatales (LCP) et de troubles du neurodéveloppement chez l'enfant prématuré. L'inflammaging décrit, lui, un syndrome inflammatoire chronique, stérile et progressif associé au vieillissement et à l'apparition de MLA (métaboliques, neurologiques, etc...). Devant l'amélioration du taux de survie des prématurés, la question du vieillissement de ces enfants, soumis à ces deux processus inflammatoires, se pose. Dans ce contexte, la réactivité microgliale joue un rôle central. Elle est directement responsable de l'apparition des LCP et est associée au vieillissement pathologique (i.e. impliquant des MLA). La microglie est, de plus, sensible au priming cellulaire, un mécanisme par lequel les cellules immunitaires réagissent plus rapidement et plus fortement à des stimuli inflammatoires secondaires. Nous émettons, ici, l'hypothèse qu'à la suite d'un évènement inflammatoire périnatal tel que la prématurité, la microglie acquiert un état « primé », cause de sa réactivité excessive au cours de l'inflammaging. En conséquence, ce phénomène pourrait orienter vers la voie du vieillissement pathologique et causer l'apparition précoce de MLA chez les adultes nés prématurés. Dans un modèle de LCP induit par des injections répétées d'interleukine-1-bêta (IL-1β) pendant les cinq premiers jours de vie des animaux, nous avons étudié les effets de l'inflammation périnatale chez des souris âgées de 7 mois. Notre premier axe d'étude s'est porté sur les conséquences périphériques et métaboliques tardives de l'inflammation périnatale. Nos résultats suggèrent que l'inflammation périnatale induit une augmentation de l'état inflammatoire supérieur et perturbe le métabolisme glucidique chez les souris mâles (résistance à l'insuline, à la leptine, et intolérance au glucose) à 7 mois. Nous avons, ensuite, étudié les anomalies neurologiques tardives associées aux LCP dans de même modèle. Grâce à une approche multi-techniques, nous avons montré l'existence d'une augmentation de la réactivité microgliale, d'une hypomyélinisation, d'anomalies de la substances grise, ainsi que de troubles de la connectivité cérébrale et du comportement chez les souris ayant subi une inflammation périnatale. Enfin, nous avons évalué le potentiel thérapeutique de cellules souches mésenchymateuses humaines (HuMSC) dans le traitement des séquelles des LCP. En utilisant une méthode de criblage à haut débit, nous avons déterminé le meilleur protocole d'administration de ces cellules et avons montré que leur administration intranasale à 20 jours de vie réduit efficacement les lésions de la substance blanche dans notre modèle de LCP.Ce travail illustre les bénéfices neurologiques pouvant être obtenus par des stratégies de normalisation de la réactivité microgliale persistante. Ces études appuient, de plus, le besoin d'un suivi précis et systématique des anciens prématurés et ouvrent la voie à de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques.