Carcinome rénal à cellules claires, TIM-3, Cellules myéloïdes, Biomarqueurs solubles, Immunothérapie, Checkpoints immunitaires

L'incidence du cancer du rein est actuellement en forte augmentation, le sous-type à cellule claire (ccRCC) en est le plus fréquent. L'immunothérapie bloquant les récepteurs immunitaires inhibiteurs ("immune checkpoints" - IC) PD-1 et CTLA-4 est un axe majeur du traitement de cette maladie, associée ou non aux inhibiteurs de l'angiogenèse. Cependant certains cas résistent au traitement, d'emblée ou après une période de réponse. Ce travail de thèse s'intéresse à l'expression de TIM-3 par les cellules immunitaires circulantes et infiltrant le ccRCC ainsi que les cellules tumorales, un IC existant sous forme membranaire et soluble plasmatique (sTIM-3). Le potentiel de sTIM-3 comme biomarqueur dans la prise en charge du ccRCC métastatique est évalué en recherchant et quantifiant des associations entre sTIM-3 et les paramètres de survie ou de réponse tumorale sous traitement de 3 cohortes de patients traités par anti-PD-1 (n = 27), antiangiogénique (n = 29), anti-PD-1/anti-PD-1 + anti-CTLA-4/antiangiogénique (n = 163). L'origine et le rôle immunologique de sTIM-3 sont investigués sur des échantillons tumoraux et sanguins issus de patients atteints de ccRCC : au moyen de l'analyse in silico de données transcriptomiques en cellules uniques (scRNAseq) et de cytométrie de masse, de cytométrie en flux, et d'immunohistochimie multiplex in situ. L'origine de sTIM-3, dans le contexte plus large de la réponse immunitaire, est aussi explorée sur des modèles murins de tumeurs syngéniques avec vaccination antitumorale. Il existe une élévation significative de sTIM-3 dans le plasma patient atteint de ccRCC métastatique qui se distingue des marqueurs d'inflammation ou de charge tumorale usuels. Ce biomarqueur montre une association différentielle avec les paramètres de survie et de réponse tumorale en fonction du traitement employé. Le compartiment immunitaire des cellules myéloïdes apparaît comme probable source prédominante de sTIM-3 dans le ccRCC métastatique. L'élévation de sTIM-3 plasmatique pourrait traduire un état dysfonctionnel de ces cellules dans la réponse antitumorale. sTIM-3 apparaît comme un biomarqueur prometteur pour guider la stratégie thérapeutique dans le ccRCC. Il sera utile de valider prospectivement sa valeur théranostique pour optimiser la balance bénéfice-risque des traitements actuels. Des études fonctionnelles ultérieures permettront aussi de préciser sa signification biologique dans la réponse immunitaire antitumorale pour définir des cibles thérapeutiques.